Sofosbuvir

Indications

Le sofosbuvir, utilisé dans le cadre d'une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement d'adultes atteints d'infection à VHC chronique qui, par ailleurs : - Sont sur liste d'attente pour une transplantation hépatique et nécessitent un traitement pour éviter une réinfection par le VHC, ou - Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite C, agressive, se traduisant par une aggravation de l'atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l'absence de traitement.

Fonctionnement

Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral à action directe Mécanisme d'action Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus.
Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé par la polymérase NS5B du NS5B et agit comme terminateur de chaîne.
Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une CI50 allant de 0,7 à 2,6 µM.
Le GS-461203 n'est pas un inhibiteur des AND- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Activité antivirale Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a, et des réplicons chimériques 1b codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,11 µM.
La CE50 moyenne (+ ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 plusmn 0,024 µM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 plusmn 0,029 µM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 plusmn 0,018 µM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 plusmn 0,034 µM pour le génotype 3a (n = 106).
La présence du 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.
Résistance La barrière génétique à la résistance du sofosbuvir apparait élevée avec une seule mutation détectée in vivo (S282T) chez un patient ayant reçu sofosbuvir en monothérapie.
Dans les cultures cellulaires Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a.
La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés.
Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant.
Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.
Dans les études cliniques Dans une analyse cumulée de 991 sujets qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de Phase 3, 226 sujets ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1,000 UI/ml.
Les séquences de NS5B postérieures à la baseline étaient disponibles pour 225 des 226 sujets, avec des données de séquençage profond (seuil du dosage : 1%) pour 221 de ces sujets.
La substitution de résistance S282T n'a été détectée chez aucun de ces sujets par séquençage profond ou séquençage de population.
Le séquençage profond et les analyses phénotypiques n'ont révélé aucune autre substitution NS5B associée à une résistance au sofosbuvir.
Effet des polymorphismes du VHC sur l'issue du traitement Les séquences de NS5B à l'état initial ont été obtenues pour 1 292 sujets dans les études de Phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun sujet pour lequel on disposait de séquences de référence.
Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur l'issue du traitement, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'état initial et l'issue du traitement.
Résistance croisée Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti-VHC.
Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d'autres analogues des nucléosides.
Le sofosbuvir s'est montré totalement actif contre les substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.
Tolérance et efficacité clinique L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans quatre études de Phase 3, chez un total de 1296 sujets infectés par le VHC de génotype 1 à 6.
L'une des quatre études a été conduite chez des sujets naïfs de traitement (VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6) en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine, et les trois autres études ont été conduites chez des sujets infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des sujets naïfs de traitement, une chez des sujets intolérants/inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron et une chez des sujets ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron.
Dans ces études, les sujets avaient une maladie hépatique compensée, notamment une cirrhose.
Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour.
La dose de peg-interféron alfa 2a était de 180 ug par semaine et la dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1 000-1 200 mg/jour en deux doses fractionnées.
La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par la charge virale des sujets (pas d'algorithme guidé par la réponse).
Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.
0), à utiliser avec le système High Pure.
Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du VHC inférieur à 25 UI/ml 12 semaines après la fin du traitement.
Études cliniques chez des sujets présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6 Sujets naïfs de traitement - NEUTRINO (Étude 110) NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine chez des sujets infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement.
L'âge médian des sujets (n = 327) était de 54 ans (limites : 19 - 70); 64% des sujets étaient de sexe masculin; 79% étaient Blancs, 17% Noirs, 14% Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 18 - 56 kg/m2); 78% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial; 17% avaient une cirrhose; 89% étaient infectés par un VHC de génotype 1 et 11% par un VHC de génotype 4, 5 ou 6.
Le Tableau 3 présente les taux de réponse pour le groupe traité par sofosbuvir + peg-interféron alfa + ribavirine.
Tableau 3 : Taux de réponse : étude NEUTRINO SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327) RVS globale 90% (295/327) Résultat pour les sujets sans RVS Echec virologique sous traitement 0/327 Rechutea 9% (28/326) Autresb 1% (4/327) a.
Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b.
« Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.
ex.
perdus de vue).
Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327) Génotype Génotype 1 89% (261/292) Génotype 4, 5 ou 6 97% (34/35) Cirrhose Non 92% (252/273) Oui 80% (43/54) Origine ethnique Noirs 87% (47/54) Non-Noirs 91% (248/273) Les taux de RVS étaient similairement élevés chez les sujets porteurs de l'allèle C/C IL28B à l'état initial [93/95 (98%)] et les sujets non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87%)].
27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS 12.
Le seul patient infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS 12 dans cette étude.
Études cliniques chez des sujets présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3 Adultes naïfs de traitement - FISSION (Étude 1231) FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peg-interféron alfa 2a plus ribavirine chez des sujets naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3.
La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000-1200 mg/jour), alors que dans le groupe peg-interféron alfa 2a + ribavirine elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids.
Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'état initial (< 6 log10 UI/ml versus >= 6 log10 UI/ml).
Les sujets avec VHC de génotype 2 ou 3 VHC étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.
L'âge médian des sujets (n = 499) était de 50 ans (limites : 19 - 77); 66% des sujets étaient de sexe masculin; 87% étaient Blancs, 3% Noirs, 14% Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 17 - 52 kg/m2); 57% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial; 20% avaient une cirrhose; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 3.
Le Tableau 5 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peg-interféron alfa + ribavirine.
Tableau 5 : Taux de réponse : étude FISSION SOF+RBV 12 semaines (n = 253)a PEG+RBV 24 semaines (n = 243)a RVS globale 67% (170/253) 67% (162/243) Génotype 2 97% (68/70) 78% (52/67) Génotype 3 56% (102/183) 63% (110/176) Résultat pour les sujets sans RVS Echec virologique sous traitement < 1% (1/253) 7% (18/243) Rechuteb 30% (74/249) 21% (46/217) Autresc 3% (8/253) 7% (17/243) a.
Trois sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité car le séquençage de la NS5B a révélé qu'ils avaient un VHC de génotype 1.
b.
Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c.
« Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.
ex.
perdus de vue).
La différence des taux globaux de RVS entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peg-interféron alfa + ribavirine était de 0,3% (intervalle de confiance à 95% : -7,5% à 8,0%), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.
Les taux de réponse chez les sujets atteints de cirrhose à l'état initial sont présentés, par génotype, dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Taux de RVS par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION Génotype 2 Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 70) PEG+RBV 24 semaines (n = 67) SOF+RBV 12 semaines (n = 183) PEG+RBV 24 semaines (n = 176) Cirrhose Non 98% (58/59) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Oui 91% (10/11) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37) Adultes inéligibles, intolérants à l'interféron ou bien refusant l'interféron - POSITRON (Étude 107) POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir + ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des sujets inéligibles ou intolérants à l'interféron ou bien refusant l'interféron.
Les sujets étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).
L'âge médian des sujets (n = 278) était de 54 ans (limites : 21 - 75); 54% des sujets étaient de sexe masculin; 91% étaient Blancs, 5% étaient Noirs; 11% étaient Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 18 - 53 kg/m2); 70% avaient un taux d'ARN du VHC supérieur à 6 log10 UI/ml à l'état initial; 16% avaient une cirrhose; 49% étaient infectés par un VHC de génotype 3.
Les proportions de sujets qui étaient intolérants, inéligibles ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9%, 44% et 47%.
La plupart des sujets n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3%).
Le Tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.
Tableau 7 : Taux de réponse : étude POSITRON SOF+RBV 12 semaines (n = 207) Placebo 12 semaines (n = 71) RVS globale 78% (161/207) 0/71 Génotype 2 93% (101/109) 0/34 Génotype 3 61% (60/98) 0/37 Résultat pour les sujets sans RVS Echec virologique sous traitement 0/207 97% (69/71) Rechutea 20% (42/205) 0/0 Autresb 2% (4/207) 3% (2/71) a.
Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b.
« Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.
ex.
perdus de vue).
Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au placebo (p < 0.
001).
Le Tableau 8 présente l'analyse de sous-groupes, par classification de génotype, de présence d'une cirrhose et de statut par rapport à l'interféron.
Tableau 8 : Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude POSITRON SOF+RBV 12 semaines Génotype 2 (n = 109) Génotype 3 (n = 98) Cirrhose Non 92% (85/92) 68% (57/84) Oui 94% (16/17) 21% (3/14) Classification interféron Inéligible 88% (36/41) 70% (33/47) Intolérant 100% (9/9) 50% (4/8) Refuse 95% (56/59) 53% (23/43) Adultes prétraités - FUSION (Etude 108) FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez des sujets qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (non-réponse ou rechute).
Les sujets étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).
L'âge médian des sujets (n = 201) était de 56 ans (limites : 24 - 70); 70% des sujets étaient de sexe masculin; 87% étaient Blancs, 3% Noirs, 9% Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 19 - 44 kg/m2); 73% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial; 34% avaient une cirrhose; 63% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 75% avaient rechuté.
Le Tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.
Tableau 9 : Taux de réponse : étude FUSION SOF+RBV 12 semaines (n = 100)a SOF+RBV 16 semaines (n = 95)a RVS globale 50% (50/100) 73% (69/95) Génotype 2 86% (31/36) 94% (30/32) Génotype 3 30% (19/64) 62% (39/63) Résultat pour les sujets sans RVS Echec virologique sous traitement 0/100 0/95 Rechuteb 47% (47/100) 27% (26/95) Autresc 3% (3/100) 0/95 a.
Six sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité car le séquençage de la NS5B a révélé qu'ils avaient un VHC de génotype 1.
b.
Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c.
« Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.
ex.
perdus de vue).
Le Tableau 10 présente l'analyse des sous-groupes par classification de génotype, de présence d'une cirrhose et de type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 10 : Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION Génotype 2 Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 36) SOF+RBV 16 semaines (n = 32) SOF+RBV 12 semaines (n = 64) SOF+RBV 16 semaines (n = 63) Cirrhose Non 96% (25/26) 100% (23/23) 37% (14/38) 63% (25/40) Oui 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23) Réponse à un précédent traitement du VHC Rechute 92% (24/26) 96% (23/24) 31% (15/49) 65% (30/46) Non-réponse 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17) Concordance entre la RVS12 et la RVS24 La concordance entre la RVS12 et la RVS24 après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines chez des sujets infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 démontre une valeur prédictive positive de 99% et une valeur prédictive négative de 99%.
Efficacité et sécurité d'emploi dans les populations particulières Patients co-infectés VHC/VIH Les études visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sofosbuvir chez les patients co-infectés VHC / VIH sont en cours.
Patients en attente ou ayant eu une transplantation hépatique Les études visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sofosbuvir chez les patients en attente ou qui ont eu une transplantation hépatique sont en cours.

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