Fonctionnement
Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF04.
Mecanisme d'action : La stavudine, un analogue de la thymidine, est phosphorylée par les kinases cellulaires en stavudine triphosphate qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate. Elle inhibe également la synthèse de l'ADN viral en induisant une terminaison de la chaîne d'ADN par manque du groupement 3'-hydroxyl, nécessaire à l'élongation de l'ADN. L'ADN polymérase gamma cellulaire est également sensible à l'inhibition induite par la stavudine triphosphate, tandis que les polymérases alpha et béta cellulaires sont inhibées à des concentrations respectivement 4.000 et 40 fois supérieures à la quantité nécessaire pour inhiber la transcriptase inverse du VIH.
Résistance : Le traitement par stavudine peut sélectionner et/ou maintenir des mutations aux analogues de la thymidine (TAMs) associées à une résistance à la zidovudine. La diminution de la sensibilité in vitro est ténue et nécessite deux TAMs ou plus (en règle générale, les mutations M41L et T215Y) avant que la sensibilité à la stavudine ne soit réduite (> 1,5 fois). Ces TAMs sont observées à une fréquence similaire pour la stavudine et la zidovudine lors d'un traitement virologique. Ces données suggèrent, qu'en règle générale, la stavudine doit être évitée en présence de TAMs, en particulier en présence des mutations M41L et T215Y. L'activité de la stavudine est également affectée par des mutations induisant des résistances multiples telles que la mutation Q151 M. De plus, la mutation K65R a été rapportée chez des patients recevant l'association stavudine/didanosine ou l'association stavudine/lamivudine mais n'a pas été rapportée chez les patients recevant la stavudine en monothérapie. La mutation V75T est sélectionnée in vitro par la stavudine et elle réduit par deux la sensibilité à la stavudine. Elle apparaît chez environ 1% des patients recevant la stavudine.
Efficacité clinique
Zerit a été étudié en association avec d'autres agents antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, l'efavirenz et le nelfinavir.
Chez le patient antirétroviral naïf
L'étude AI455-099 est une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 391 patients naïfs de tout traitement recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, un taux médian de CD4 de 272 cellules/mm3 (taux compris entre 61 et 1.215 cellules/mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,80 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 2,6 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (70%), non-caucasiens (58%) avec un âge médian de 33 ans (âge compris entre 18 et 68 ans).
L'étude AI455-096 était une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 76 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et à l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 261 cellules/mm3 (taux compris entre 63 et 962 cellules/mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,63 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 3,0 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (76%), caucasiens (66%) avec un âge médian de 34 ans (âge compris entre 22 et 67 ans).
Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau 1. Ces deux études ont comparé deux formulations de Zerit, dont l'une correspond à la forme mise sur le marché, à la dose actuellement approuvée. Seules les données de la forme mise sur le marché sont présentées.
Tableau 1 : Données d'efficacité à la semaine 48 (Etudes AI455-099 et AI455-096)
Paramètres
AI455-099
AI455-096
Zerit + lamivudine +
efavirenz
Zerit + lamivudine + efavirenz
n=391
n=76
ARN-VIH < 400 copies/ml, réponse au traitement, %
Tous les patients
73
66
ARN-VIH < 50 copies/ml, réponse au traitement, %
Tous les patients
55
38
Evolution moyenne de l'ARN-VIH comparée à l'inclusion, log10 copies/ml
Tous les patients
-2.83 (n=321a)
-2.64 (n=58)
Evolution moyenne des CD4 comparée à l'inclusion, cellules/mm3
Tous les patients
182(n=314)
195(n=55)
a Nombre de patients évaluables.
Population pédiatrique
L'utilisation de la stavudine chez l'adolescent, l'enfant et le nourrisson repose sur des données de pharmacocinétique et de tolérance réalisées en pédiatrie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Indications
Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques (âgés de plus de 3 mois) infectés par le VIH uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent être utilisés. La durée du traitement par Zerit doit être la plus courte possible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). 
