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COPEGUS, Comprimé pelliculé 200 MG, Boîte de 168
5510 DH
Princeps
Ribavirine
ROCHE
Antiviral, analogue nucléosidique
J05AB04
Antiinfectieux generaux a usage systemique
Antiviraux a usage systemique
Antiviraux a action directe
Nucleosides et nucleotides, inhibiteurs de la transcriptase reverse exclus
Attention
Ces informations ne peuvent en aucun cas se substituer à un diagnostic,une notice, une expertise médicale, au conseil d’un pharmacien ou à l’avis d’un professionnel de santé. CGU
Indications
Copegus est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2a ou avec l'interféron alfa-2a. Copegus ne doit pas être utilisé en monothérapie.
L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi). L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a est également indiquée chez les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable), y compris chez les patients avec cirrhose compensée (voir rubrique Contre-indications). Copegus, en association au peginterféron alfa-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients en échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.
Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à chacun de ces produits.
Contre Indications
Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.
• hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients,
• femmes enceintes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Copegus ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement,
• allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement),
• pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,
• insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée,
• hémoglobinopathies (p. ex. thalassémie, drépanocytose),
• l'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6 (veuillez vous référer au RCP du peginterféron alfa-2a pour l'évaluation du score de Child-Pugh).
Interactions medicamenteuse
| Principe actif | Type | Effet | Détail |
|---|---|---|---|
| Antipurines | Association DECONSEILLEE | Risque majoré d'effets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de l'immunomodulateur par la ribavirine. | |
| Didanosine | Association DECONSEILLEE | Risque de majoration de la toxicité mitochondriale de la didanosine par augmentation de son métabolite actif. | |
| Stavudine | Précaution d'emploi | Risque de diminution de l'efficacité de chaque antiviral, par antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation à l'origine des métabolites actifs. | Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association. |
| Zidovudine | Précaution d'emploi | Risque de diminution de l'efficacité de chaque antiviral, par antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation à l'origine des métabolites actifs. | Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association. |
Toutes les formes
Du moins cherDu plus cher
Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral direct, nucléosides et nucléotides (excl. inhibiteurs de la transcriptase réverse), code ATC : J05A B04 La ribavirine (Ribavirine Mylan) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs études dans le traitement de l'hépatite C chronique. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer la charge virale (ARN-VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi. Etudes cliniques la ribavirine chez les adultes L'utilisation de la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b a été évaluée au cours de plusieurs études cliniques. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales. Patients naïfs Trois études ont évalué l'utilisation de l'interféron chez les patients naïfs, deux avec la ribavirine + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec la ribavirine + peginterféron alfa-2b (C/I98-580). Dans tous les cas le traitement était d'un an avec un suivi de six mois. La réponse virologique prolongée à la fin du suivi était significativement plus élevée lorsque les gélules de ribavirine était ajouté à l'interféron alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001). Lors des études cliniques C95-132 et I95-143, il a été prouvé que l'association la ribavirine + interféron alfa-2b était significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (réponse prolongée multipliée par deux). Le traitement combiné diminue également le taux de rechute. Cela était vrai pour tous les génotypes du VHC, particulièrement le génotype 1, pour lequel le taux de rechute était diminué de 30 % par rapport à l'interféron alfa-2b en monothérapie. Dans l'étude clinique C/I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des posologies suivantes : " Ribavirine (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511). " Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514). " Ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505). Dans cette étude, l'association la ribavirine et peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) était significativement plus efficace que l'association la ribavirine et interféron alfa-2b, en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1. La réponse prolongée était évaluée par le taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cette étude étaient dépendants de la dose de la ribavirine administrée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de la ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient <= 10,6 mg/kg de la ribavirine(Tableau 6), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de la ribavirine étaient encore supérieurs. Tableau 6 Taux de réponse prolongée avec la ribavirine + peginterféron alfa-2b (en fonction de la dose de la ribavirine [mg/kg], du génotype et de la charge virale) Génotype du VHC Dose de la ribavirine (mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R Tous les génotypes Tous <= 10,6 > 10,6 54 % 50 % 61 % 47 % 41 % 48 % 47 % 27 % 47 % Génotype 1 Tous <= 10,6 > 10,6 42 % 38 % 48 % 34 % 25 % 34 % 33 % 20 % 34 % Génotype 1 <= 600 000 UI/ml Tous <= 10,6 > 10,6 73 % 74 % 71 % 51 % 25 % 52 % 45 % 33 % 45 % Génotype 1 > 600 000 UI/ml Tous <= 10,6 > 10,6 30 % 27 % 37 % 27 % 25 % 27 % 29 % 17 % 29 % Génotype 2/3 Tous <= 10,6 > 10,6 82 % 79 % 88 % 80 % 73 % 80 % 79 % 50 % 80 % P 1,5/R Ribavirine (800 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg) P 0,5/R Ribavirine (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgrammes/kg) I/R Ribavirine (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI) Dans une étude séparée, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec la ribavirine, 800 mg-1 400 mg per os (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids > 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Tableau 7). 24 % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4). Tableau 7 : Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale* Peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg une fois par semaine en association avec la ribavirine 800 1 400 mg/jour Réponse en fin de traitement Réponse virologique prolongée Rechute Tous sujets 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224) VHC de génotype 2 <= 600 000 UI/ml 100 % (42/42) 100 % (20/20) 93 % (39/42) 95 % (19/20) 7 % (3/42) 5 % (1/20) > 600 000 UI/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22) VHC de génotype 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166) <= 600 000 UI/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91) > 600 000 UI/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75) * Tout sujet avec un niveau d'ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la 24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24ème semaine de suivi post-thérapeutique. Dans cette étude, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d'un an dans l'étude pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d'arrêts de traitement de 5 % vs 14 %, et par les réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement. Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ont reçu peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adapté au poids. Le taux global de réponse prolongée après traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d'une analyse intermédiaire (n=49) et confirmé de façon prospective (n=48). Des données historiques limitées montrent qu'un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines). Un large essai randomisé a comparé la tolérance et l'efficacité d'un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2b/ribavirine administré selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg et peginterféron alfa-2b 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en association à la ribavirine 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par jour par voie orale (en deux prises) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (voir Tableau 8). Tableau 8 Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute* et Réponse Virologique Prolongée (RVP) % (nombre) de patients Groupe de traitement peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg + ribavirine peginterféron alfa-2b 1 µg/kg + ribavirine peginterféron alfa-2a 180 µg + ribavirine ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement 40 (407/1 019) 36 (366/1 016) 45 (466/1 035) Réponse à la fin du traitement 53 (542/1 019) 49 (500/1 016) 64 (667/1 035) Rechute 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612) RVP 40 (406/1 019) 38 (386/1 016) 41 (423/1 035) RVP chez les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) *(Dosage de l'ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/ml) L'absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log10 par rapport à l'inclusion) était un critère d'arrêt de traitement. Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d'origine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 µg/kg de peginterféron alfa-2b. A la dose de 1,5 µg/kg de peginterféron alfa-2b et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d'ALAT, chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 600 000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %. Prédictibilité de la réponse virologique prolongée chez les patients naïfs La réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 2 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. Les réponses à la4ème semaine de traitement et à la 12ème semaine de traitement se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Tableau 9). Tableau 9 Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg/ ribavirine 800-1 400 mg Négative Positive Absence de réponse à la semaine de traitement Absence de réponse prolongée Valeur prédictive négative Réponse à la semaine de traitement Réponse prolongée Valeur prédictive positive Génotype 1* A la 4ème semaine *** (n=950) ARN-VHC négatif 834 539 65 % (539/834) 116 107 92 % (107/116) ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale >= 1 log 220 210 95 % (210/220) 730 392 54 % (392/730) A la 12ème semaine*** (n=915) ARN-VHC négatif 508 433 85 % (433/508) 407 328 81 % (328/407) ARN-VHC négatif ou diminution de la charge virale >= 2 log 206 205 N/Af 709 402 57 % (402/709) Génotype 2, 3** A la 12ème semaine (n= 215) ARN-VHC négatif 2 1 50 % 213 177 83 % ou (1/2) (177/213) diminution de la charge virale >= 2 log * Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines. ** Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines. ***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4ème ou la 12ème semaine. Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10 par rapport à l'inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de >= 2log10 par rapport à l'inclusion, alors il faut réévaluer l'ARN-VHC à la 24ème semaine et, s'il est positif, les patients doivent arrêter le traitement. Patients co-infectés VHC-VIH Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le Tableau 10 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit de la ribavirine (800 mg/jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine) ou la ribavirine l (800 mg/jour) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois. Tableau 10 Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH Etude 11 Etude 22 Ribavirine (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/ semaine) Ribavirine (800 mg/jour) + interféron alfa- 2b (3 MUI 3 fois par semaine) Valeur pa Ribavirine (800- 1 200 mg/ jour)d + peginterféron alfa-2b (100 ou 150cµg/semai ne) Ribavirine (800- 1 200 mg/ jour)d + interféron alfa-2b (3MUI 3 fois par semaine) Valeur pb Tous sujets 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017 Génotype 1, 4 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007 Génotype 2, 3 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730 MUI = million d'unités internationales a : valeur de p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b : valeur de p basé sur le test du Chi 2. c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de peginterféron alfa-2b et sujets >= 75 kg recevant 150 µg/semaine de peginterféron alfa-2b. d : posologie de la ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg. 1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Réponse histologique Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En terme d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n'y a pas eu de bénéfice en terme d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3. Patients préalablement traités - Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des patients en situation d'échec à un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs) : Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alfa en association avec la ribavirine ont été retraités par peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adapté au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement). Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d'ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d'ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (Tableau 11). Tableau 11 Taux de réponse virologique prolongée (RVP) lors d'un retraitement après échecs à un précédent traitement Patients avec un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement interféron alfa/ribavirine peginterféron alfa/ribavirine Population totale* Réponse à la 12ème semaine % (n/N) RVP % (n/N) IC 99 % Réponse à la 12ème semaine % (n/N) RVP % (n/N) IC 99 % RVP % (n/N) IC 99 % Tous les sujets 38,6 (549/1 423) 59,4 (326/549) 54,0 ; 64,8 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6 ; 58,2 21,7 (497/2 293) 19,5 ; 23,9 Réponse précédente Rechute 67,7 (203/300) 59.6 (121/203) 50.7 ; 68,5 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4 ; 61,6 37.7 (243/645) 32.8 ; 42,6 Génotype 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8 ; 62,5 48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7 ; 55,8 28,6 (134/468) 23,3 ; 34,0 Génotype 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 60,2 ; 87,0 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9 ; 78,9 61,3 (106/173) 51,7 ; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0 ; 64,9 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4 ; 60,7 13,6 (188/1 385) 11,2 ; 15,9 Génotype 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1 ; 61,2 9,9 (44/446) 38.6 (17/44) 19.7 ; 57,5 9,9 (123/1 242) 7,7 ; 12,1 Génotype 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6 ; 84,0 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4 ; 92,6 46,0 (63/137) 35,0 ; 57,0 Génotype 1 30,2 (343/1 135) 51.3 (176/343) 44.4 ; 58,3 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6 ; 52,6 14,6 (270/1 846) 12,5 ; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 64,6 ; 81,4 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9 ; 76,2 55,3 (203/367) 48,6 ; 62,0 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 42,1 ; 99,1 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8 ; 87,2 28,4 (19/67) 14,2 ; 42,5 Score de fibrose METAVIR F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 58,1 ; 75,6 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3 ; 72,1 29,2 (191/653) 24,7 ; 33,8 F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8 ; 72,3 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7 ; 65,9 21,9 (147/672) 17,8 ; 26,0 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2 ; 58,8 29,7 (116/390) 44.8 (52/116) 32.9 ; 56,7 16,5 (159/966) 13,4 ; 19,5 Charge Virale Initiale Forte Charge Virale (> 600 000 UI/m l) 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 48,4 ; 63,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2 ; 51,7 16,6 (239/1 441) 14,1 ; 19,1 Faible Charge Virale (<= 600 000 UI/m l) 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2 ; 70,4 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5 ; 72,6 30,2 (256/848) 26,1 ; 34,2 NR : Non-répondeur défini par un taux d'ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement. L'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par polymerase chain reaction * La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent traitement d'au moins 12 semaines. Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques d'ARN-VHC indétectables à la 12ème semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d'échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution > 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d'ARN-VHC à la 12ème semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients la RVP était de 12 %. La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d'un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente. - Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par la ribavirine en association avec interféron alfa-2b Deux études ont évalué l'utilisation de l'association la ribavirine + interféron alfa-2b chez les patients rechuteurs (C95-144 et I95-145) ; 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois. Le traitement combiné la ribavirine + interféron alfa-2b s'est traduit par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à celle de l'interféron alfa-2b seul (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que soient les facteurs prédictifs de la réponse à l'interféron alfa-2b c'est-à-dire la charge virale, le génotype du VHC et le score histologique. Données d'efficacité à long-terme - Adultes Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1 071 et 567 patients ayant préalablement été traités respectivement par l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans la ribavirine) et l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans la ribavirine) lors d'études cliniques. L'objectif de ces études était l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces études, 12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté, respectivement. La probabilité de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée à 97 % (IC 95 % : 95-99 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans la ribavirine) et à 99 % (IC 95 % : 98-100 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans la ribavirine). La RVP après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé, avec ou sans la ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose. Etudes cliniques la ribavirine chez l'enfant et l'adolescent : La ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par la ribavirine 15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m2 une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association la ribavirine et interféron pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 12. Tableau 12 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement Tous sujets n = 107 24 semaines 48 semaines Tous génotypes 26/27 (96 %) 44/80 (55 %) Génotype 1 - 38/72 (53 %) Génotype 2 14/15 (93 %) - Génotype 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %) Génotype 4 - 4/5 (80 %) a : La réponse au traitement étaient définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml. b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée. c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (>= 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines La ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu la ribavirine 15 mg/kg par jour et interféron alfa-2b 3 MUI/m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants <= 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C minime à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l'association la ribavirine et interféron alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 13 : Tableau 13 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement Ribavirine 15 mg/kg/jour + interferon alfa-2b 3 MUI/m² 3 fois par semaine Réponse tous génotypes confondusa (n = 118) 54 (46 %)* Génotype 1 (n = 92) 33 (36 %)* Génotype 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)* * Nombre (%) de patients a Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi. Données d'efficacité à long terme Enfants et adolescents Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées préalablement. Soixante dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux normal d'ALAT à leur dernière visite. La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pegylé et la ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la possibilité de survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).Indications
Rebetol est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C chronique (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Rebetol ne doit pas être utilisé en monothérapie. Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de Rebetol avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b). Patients naïfs Patients adultes : Rebetol est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et qui ont un acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif. Sont également inclus, en association avec le peginterféron alfa-2b, les patients ayant une cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif. Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Patients préalablement traités Patients adultes : Rebetol est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. Rebetol est indiqué, en association avec le peginterféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique, en cas d'échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association à la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).Du moins cherDu plus cher
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