Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique: antipsychotiques; diazépines, oxazépines et thiazépines
Code ATC: N05A H04
Mécanisme d'action
La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine se lient à un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.
La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. On considère que c'est ce double antagonisme des récepteurs avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques.
De plus, la norquétiapine a une grande affinité pour le transporteur de noradrénaline (NAT). La quétiapine et la norquétiapine présentent également une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1-adrénergiques, et une plus faible affinité pour les récepteurs alpha2-adrénergiques et les récepteurs sérotoninergiques 5HT1A. L'affinité de la quétiapine pour les récepteurs muscariniques ou de la benzodiazepine est négligeable.
Effets pharmacodynamiques
La quétiapine est active dans les tests portant sur l'activité antipsychotique, tels l'évitement conditionné (« conditioned avoidance »). Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que la quétiapine inhibe également l'action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage des récepteurs D2.
Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profil atypique. Après administration chronique, la quétiapine n'induit pas d'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine n'engendre qu'une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité à l'égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisation des neurones - contenant de la dopamine - mésolimbiques mais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine a un risque minimum d'incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisés ou non à l'halopéridol.
Efficacité clinique
Schizophrénie
L'efficacité de XEROQUEL dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo, d'une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadre d'une étude versus produit actif, du passage de la quétiapine, comprimé à libération immédiate à XEROQUEL chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier. Le critère d'évaluation principal dans l'étude contrôlée versus placebo était la modification du score PANSS total entre l'évaluation initiale et l'évaluation finale. L'administration de XEROQUEL à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport au placebo. L'effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.
Dans l'étude de passage, avec contrôle actif, d'une durée de 6 semaines, le principal critère d'évaluation était le nombre de patients avec un manque d'efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou dont le score PANNS total augmentait d'au moins 20% entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mg de la quétiapine, comprimé à libération immédiate, comprimés à libération immédiate, l'efficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dose quotidienne équivalente de XEROQUEL en 1 prise par jour.
Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables prenant XEROQUEL pendant 16 semaines, XEROQUEL prévenait plus efficacement que le placebo l'apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3% dans le groupe sous XEROQUEL, par rapport à 68,2% sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par XEROQUEL n'a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d'effets indésirables extrapyramidaux et de prises de poids n'avait pas augmenté en cas d'utilisation de XEROQUEL pendant une période plus longue.
Troubles bipolaires
Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine, comprimé à libération immédiate a montré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.
L'efficacité de XEROQUEL a été démontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de 3 semaines. XEROQUEL a été dosé dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne était d'approximativement 600 mg par jour. Les données relatives à l'usage de la quétiapine, comprimé à libération immédiate en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montré un effet additif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n'a pas montré d'effet additif à la 6ème semaine.
Lors d'une étude clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, XEROQUEL à 300 mg par jour a montrée une efficacité supérieure par rapport au placebo sur la réduction du score total MADRS.
Lors de 4 études cliniques additionnelles d'une durée de 8 semaines avec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d'épisodes dépressifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, la prise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mg était significativement supérieure au placebo chez les patients traités sur les critères principaux d'efficacité: amélioration moyenne du score MADRS et taux de réponse défini d'au moins 50% d'amélioration du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n'a été observée sur l'amplitude de l'effet entre les patients recevant 300 mg de la quétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.
Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontré qu'un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mg de la quétiapine, comprimé à libération immédiate, était efficace comparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas sur les symptômes maniaques.
Lors de 2 études dans la prévention de la récurrence et évaluant la quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l'association avec la quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie en augmentant le délai avant survenu de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec le lithium ou le valproate.
Lors d'une étude à long-terme (jusqu'à 2 ans de traitement) évaluant la prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo sur l'augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de, respectivement, 91 (22,5%) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5%) dans le groupe placebo et 95 (26,1%) dans le groupe traité par du lithium. Si l'on compare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chez les patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu'un passage à un traitement par le lithium ne semble pas être associé à une augmentation du délai de survenue d'une récidive d'un épisode thymique.
Episodes dépressifs majeurs (TDM)
Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. XEROQUEL aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administré en traitement adjuvant d'un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l'antidépresseur seul sur la réduction des symptômes dépressifs, d'après la mesure de l'amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).
L'efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentant un TDM n'ont pas été évaluées dans l'utilisation en traitement adjuvant, cependant elles l'ont été dans l'utilisation en monothérapie chez des patients adultes (voir ci-après).
Les études suivantes ont été conduites avec XEROQUEL en monothérapie, toutefois XEROQUEL est indiqué uniquement en traitement adjuvant :
Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu'à 8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, XEROQUEL aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d'après l'amélioration du score total sur l'échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).
Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant des épisodes dépressifs stabilisés sous XEROQUEL en monothérapie administré en ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon à recevoir soit XEROQUEL une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu'à 52 semaines. La dose moyenne de XEROQUEL pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L'incidence des rechutes était de 14,2% chez les patients traités par XEROQUEL et de 34,4% chez les patients sous placebo.
Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur, l'administration à dose variable de XEROQUEL, dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs que le placebo, ce qui s'est traduit par une amélioration du score total MADRS (variation moyenne de -7,54 comparativement au placebo).
Dans cette étude, les patients randomisés sous XEROQUEL recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu'à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne de XEROQUEL était de 160 mg/jour. Mis à part l'incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique Effets indésirables et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de XEROQUEL en prise quotidienne unique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus 75 ans était de 19%.
Sécurité clinique
Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8% pour la quétiapine et 8,0% pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2% pour la quétiapine et 11,4% pour le placebo).
Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans le TDM et la dépression bipolaire. Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9% pour la quétiapine comparée à 3.8% pour le placebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo dans le trouble dépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4% pour XEROQUEL comparée à 3,2% pour le placebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo dans le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0% pour XEROQUEL et de 2,3% pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (tels que akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n'excédaient pas 4% dans chacun des groupes traités.
Lors d'études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (de 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise de poids plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids >=7% allait de 5,3% pour la dose de 50 mg par jour à 15,5% pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3.7% pour les patients sous placebo.
Des essais à plus long terme dans la prévention des rechutes comportaient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période de sevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de la quétiapine soit du placebo.
Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte.
Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à une démence, l'incidence des effets cérébrovasculaires pour 100 années-patients n'était pas supérieure chez les patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sous placebo.
Lors des études cliniques contrôlées versus placebo avec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre de neutrophiles de base >= 1,5 x 109/l, l'incidence d'au moins un événement dans lequel le nombre de neutrophiles était < 1,5 x 109/l était de 1,72 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 0,73% chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif; patients ayant un nombre de neutrophiles de base >= 1,5 x 109/l), l'incidence d'au moins un événement dans lequel le nombre de neutrophiles était < 0,5 x 109/l était de 0,21 % chez les patients traités par la quétiapine, et de 0 % chez les patients sous placebo, et l'incidence pour un nombre de neutrophiles >= 0,5 - < 1,0 x 109/l était de 0,75 % chez les patients traités par la quétiapine, et de 0,11 % chez les patients sous placebo.
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
L'efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libération immédiate a été étudiée dans une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 3 semaines dans le traitement de la manie (n= 284 patients originaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45% de la population de patients avait un diagnostic additionnel d'ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse au SEROQUEL ont été exclus. Le traitement par la quétiapine, comprimé à libération immédiate a été initié à 50 mg le premier jour et au 2ème jour, augmenté à une dose de 100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie 400-600 mg/jour ; schizophrénie 400-800 mg/jour) en utilisant des paliers de 100mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prises quotidienness.
Lors d'une étude dans la manie, la différence moyenne de score sur l'échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de – 5,21 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour et – 6,56 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (amélioration YMRS >= 50%) étaient de 64% pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour, 58% pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 600 mg/jour et 37% pour le bras placebo.
Lors d'une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de score sur l'échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de – 8,16 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour et – 9,29 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 800 mg/jour.
Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie comme une réduction >= 30% par rapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n'a pas montré d'efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à un hautes doses (800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.
Aucune donnée n'est disponible dans le maintien de l'effet ni dans la prévention des récidives dans ce groupe de patients.
L'extension des études en phases aiguës, en mode ouvert de l'étude (open-label) sur une période de 26 semaines (n= 380 patients), avec des doses variables de la quétiapine, comprimé à libération immédiate de 400-800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation de l'appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Symptômes extrapyramidaux
Dans une étude contrôlée versus placebo à court terme en monothérapie chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) présentant une schizophrénie, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 12,9 % pour la quétiapine et 5,3% pour le placebo, alors que la fréquence des effets indésirables individuels (ex akathisie, tremblements, troubles extrapyramidaux, hypokinésie, agitation, hyperactivité psychomotrice, rigidité musculaire, dyskinésie) n'a pas excédé 4,1% quelque soit le traitement. Dans une étude contrôlée versus placebo à court terme en monothérapie chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 3,6 % pour la quétiapine et 1,1% pour le placebo. Dans une étude ouverte à long terme dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux apparaissant avec le traitement était de 10%.
Gain de poids
Lors d'études cliniques à court terme chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans), 17% des patients traités par la quétiapine et 2,5 % des patients sous placebo ont gagné 7% ou plus de leur poids corporel. En ajustant sur la croissance normale à plus long terme, une augmentation d'au moins 0,5 de la déviation standard par rapport à la ligne de base de l'indice de masse corporelle (BMI) a été utilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % des patients traités par la quétiapine pendant une durée d'au moins 26 semaines ont atteint ce critère.
Suicide/Pensées suicidaires ou aggravation clinique
Lors d'études cliniques contrôlées versus placebo à court terme chez des patients pédiatriques présentant une schizophrénie, la fréquence des événements de type suicidaire était de 1,4% (2/147) pour la quétiapine et 1,3% (1/75) pour le placebo chez des patients de moins de 18 ans. Lors d'études contrôlées versus placebo à court terme chez des patients pédiatriques présentant une manie bipolaire, la fréquence des événements de type suicidaire était de 1,0% (2/193) pour la quétiapine et 0 % (0/90) pour le placebo chez des patients de moins de 18 ans.
Indications
XEROQUEL est indiqué dans :
· le traitement de la schizophrénie.
· le traitement des troubles bipolaires :
o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans les troubles bipolaires.
o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires.
o dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par la quétiapine lors d'un épisode maniaque ou dépressif.
· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façon insuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Avant de débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil de sécurité de XEROQUEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
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