Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique: autres anti épileptiques, code ATC: N03AX09
Mécanisme d'action
Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine bloque de façon voltage-dépendante des canaux sodium voltage-dépendants. Cela inhibe l'activation répétitive et soutenue des neurones et inhibe la libération du glutamate (le neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans la genèse des crises d'épilepsie). Ces effets contribuent probablement aux propriétés anti-convulsivantes de la lamotrigine.
A l'inverse, les mécanismes par lesquels la lamotrigine exerce son action thérapeutique sur les troubles bipolaires n'ont pas été établis, bien que les interactions canaux sodium voltage-dépendants soient probablement importantes.
Effets pharmacodynamiques
Dans les tests conçus pour évaluer les effets des médicaments sur le système nerveux central, les résultats obtenus en utilisant une dose de 240 mg de lamotrigine administrée à des volontaires sains n'ont pas différé du placebo, tandis qu'à la fois 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépam ont chacun atteint significativement la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, augmenté le balancement du corps et produit des effets sédatifs subjectifs.
Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépine ont significativement atteint la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et le rythme cardiaque, alors que les résultats avec des doses de lamotrigine de 150 mg et 300 mg n'ont pas différé du placebo.
Efficacité clinique et tolérance chez les enfants âgés de 1 à 24 mois
L'efficacité et la tolérance de la lamotrigine en association dans le traitement des crises partielles chez les enfants de 1 à 24 mois ont été évaluées dans un petit essai de sevrage en double aveugle contrôlé contre placebo.
Le traitement a été initié chez 177 sujets selon un schéma d'augmentation des doses semblable à celui utilisé pour les enfants âgés de 2 à 12 ans. Comme les comprimés de 2 mg de lamotrigine correspondent au plus faible dosage disponible, ce schéma standard de posologie a été adapté dans certains cas durant la phase d'augmentation des doses (par exemple, en administrant un comprimé de 2 mg 1 jour sur 2 quand la dose calculée était inférieure à 2 mg). Les taux sériques ont été mesurés à la fin de la semaine 2 de titration et les doses suivantes étaient alors réduites ou restaient inchangées si la concentration dépassait 0,41 µl/ml, soit la concentration attendue chez les adultes à ce stade. Des réductions de doses allant jusqu'à 90% ont été nécessaires chez certains patients à la fin de la semaine 2. Trente-huit patients répondeurs (diminution de la fréquence des crises > 40 %) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou la lamotrigine. La proportion de sujets ayant présenté un échec au traitement a été de 84 % (16 sujets/19) dans le bras placebo et de 58 % (11 sujets/19) dans le bras lamotrigine. La différence n'a pas été statistiquement significative : 26,3 %, IC 95 % [-2,6 ; 50,2 %], p=0,07.
Deux cent cinquante six sujets au total, âgés de 1 à 24 mois, ont été exposés à la lamotrigine à des doses allant de 1 à 15mg/kg/jour pendant 72 semaines au maximum. Le profil de tolérance de la lamotrigine chez ces enfants âgés de 1 mois à 2 ans a été similaire à celui d'enfants plus âgés à l'exception de l'aggravation cliniquement significative des crises (>= 50 %) qui a été rapportée plus fréquemment chez les enfants de moins de 2 ans (26 %) comparée aux enfants plus âgés (14 %).
Efficacité clinique et tolérance dans le syndrome de Lennox-Gastaut
Il n'y a aucune donnée sur la monothérapie dans les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut.
Efficacité clinique dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients atteints de troubles bipolaires
L'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients atteints de Trouble bipolaire de type I a été évaluée dans deux études.
L'étude SCAB2003 a été une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, double placebo, contrôlée contre placebo et lithium, et à dose fixe, ayant évalué la prévention à long terme des rechutes et récurrences d'épisodes de dépression et/ou de manie chez les patients présentant un Trouble bipolaire de type I et ayant présenté récemment ou présentant un épisode dépressif majeur.
Une fois stabilisés par de la lamotrigine administrée en monothérapie ou en association, les patients ont été randomisés dans l'un des cinq groupes de traitement : lamotrigine (50, 200, 400 mg/jour), lithium (taux sériques de 0,8 à 1,1 mMol/L) ou placebo pendant 76 semaines au maximum (18 mois). Le critère principal d'évaluation a été le "Délai d'intervention pour un épisode thymique (TIME)", l'intervention étant définie par un traitement pharmacologique complémentaire ou une sismothérapie (ou électroconvulsivothérapie, ECT). L'étude SCAB2006 a eu une méthodologie similaire à celle de l'étude SCAB2003, mais différente de l'étude SCAB2003 par l'évaluation de doses flexibles de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et par l'inclusion de patients présentant un Troubles bipolaire de type I qui devaient avoir présenté récemment ou présentaient un épisode maniaque. Les résultats sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résumé des résultats des études ayant évalué l'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients présentant un Trouble bipolaire de type I
‘Proportion' de patients sans évènement à la semaine 76
Etude SCAB2003
Bipolaire I
Etude SCAB2006
Bipolaire I
Critère d'inclusion
Episode dépressif majeur
Episode maniaque majeur
Lamotrigine
Lithium
Placebo
Lamotrigine
Lithium
Placebo
Sans intervention
0,22
0,21
0,12
0,17
0,24
0,04
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
0,004
0,006
-
0,023
0,006
-
Sans dépression
0,51
0,46
0,41
0,82
0,71
0,40
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
0,047
0,209
-
0,015
0,167
-
Sans manie
0,70
0,86
0,67
0,53
0,64
0,37
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
0,339
0,026
-
0,280
0,006
-
Dans des analyses portant sur le délai de survenue d'un premier épisode dépressif et le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/hypomaniaque ou d'un épisode mixte, les patients traités par la lamotrigine ont eu des délais de survenue d'un premier épisode dépressif significativement plus longs que les patients sous placebo, et la différence entre les traitements pour le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/ hypomaniaque ou d'un épisode mixte n'a pas été statistiquement significative.
L'efficacité de la lamotrigine en association avec des thymorégulateurs n'a pas été suffisamment étudiée.
Etude sur l'effet de la lamotrigine sur la conduction cardiaque
Une étude chez des volontaires adultes sains a évalué les effets des doses répétées de lamotrigine (jusqu'à 400 mg/jour) sur la conduction cardiaque, telle qu'évaluée par un ECG à 12 pistes. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'intervalle QT comparé au placebo.
Indications
Ce conditionnement de comprimés dosés à 25 mg dénommé « Lamicstart » est réservé :
· au premier mois de traitement par la lamotrigine ;
· chez l'adulte et l'enfant à partir de 13 ans dans l'épilepsie et chez l'adulte à partir de 18 ans dans les troubles bipolaires ;
· en cas d'utilisation en association avec le valproate de sodium et/ou d'autres médicaments dont les interactions pharmacocinétiques avec la lamotrigine ne sont pas connues.
Ces trois conditions doivent être réunies pour utiliser ce conditionnement.
Epilepsie
Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus
· Traitement en monothérapie ou en association des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonico-cloniques.
· Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Lamicstart est administré en association à un autre traitement mais peut être l'anti-épileptique (AE) de première intention dans le syndrome de Lennox-Gastaut.
Enfants et adolescents de 2 à 12 ans
· Traitement en association des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonico-cloniques et les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut.
· Traitement en monothérapie des absences typiques.
Troubles bipolaires
Adultes âgés de 18 ans et plus
· Prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d'épisodes dépressifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Lamicstart n'est pas indiqué dans le traitement aigu des épisodes maniaques ou dépressifs. 
