Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : agents anti-parathyroïdiens, Code ATC : H05BX01.
Mécanisme d'action
Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante de la calcémie.
La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration du cinacalcet. Le nadir de PTH est atteint environ 2 à 6 heures après l'administration et correspond à la Cmax du cinacalcet. Lorsque la concentration sérique de cinacalcet commence à diminuer, le taux de PTH augmente jusqu'à 12 h après l'administration. La réduction du taux PTH par rapport au taux initial reste approximativement constante jusqu'à la fin de l'intervalle entre deux administrations. Au cours des essais cliniques, les taux de PTH ont été mesurés à la fin de l'intervalle entre deux administrations.
A l'état d'équilibre la calcémie reste stable entre deux prises.
Hyperparathyroïdie secondaire
Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d'une durée de 6 mois ont été menés chez des patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire non contrôlée (n=1136). Les caractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d'une population de patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. Les concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais ont été de 733 pg/ml (77,8 pmol/l) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/ml (72,4 pmol/l) dans le groupe placebo. A l'inclusion, 66 % des patients recevaient des analogues de la vitamine D et plus de 90 % des patients ont reçu des chélateurs du phosphate. Chez les patients traités par cinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont été observées par rapport aux patients du groupe placebo et recevant un traitement standard ; les résultats ont été cohérents entre les 3 études. Dans chacune des études, le critère principal d'évaluation (proportion de patients ayant atteint un taux de PTHi <= 250 pg/ml (<= 26,5 pmol/l)) a été atteint respectivement chez 41%, 46% et 35% des patients du groupe cinacalcet comparé à 4%, 7% et 6 % des patients du groupe placebo. Chez environ 60 % des patients traités par cinalcalcet, une réduction >= 30 % des taux de PTHi a été obtenu quel que soit le taux de PTH initial. Les réductions moyennes ont été de 14% pour le produit Ca x P, 7% pour la calcémie et 8% pour la phosphorémie.
La réduction de la PTHi et du produit Ca x P a été maintenue pendant une période allant jusqu'à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et de phosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalité de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et de l'administration ou non des analogues de la vitamine D.
Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution non significative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines osseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse). Les analyses post-hoc des données poolées issues d'études cliniques d'une durée de 6 et 12 mois ont montré que les estimations Kaplan-Meier des fractures osseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dans le groupe Mimpara comparé au groupe placebo.
Les données issues d'études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPT secondaire ont montré que le cinacalcet entraîne une diminution des taux de PTH similaire à celle observée chez les patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire. Cependant l'efficacité, la tolérance, la dose cible optimale du traitement à atteindre n'ont pas été établies chez les patients insuffisants rénaux chroniques en prédialyse. Ces études montrent que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque accru d'hypocalcémie comparé aux patients IRCT dialysés traités par cinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initiale plus basse et/ou à une fonction rénale résiduelle.
Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire
Dans une étude pivot, 46 patients (29 ayant un cancer de la parathyroïde et 17 présentant une HPT primaire (en échec ou ayant une contre-indication à la parathyroïdectomie) ont reçu le cinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu'à 3 ans (328 jours en moyenne pour les patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 jours en moyenne pour les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire,). Le cinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois par jour et 90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d'évaluation était une réduction de la calcémie >= 1 mg/dl (>= 0,25 mmol/l). Chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde, la calcémie moyenne a diminué de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), et chez les patients présentant une HPT primaire la calcémie moyenne a diminué de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3.2 mmol/l à 2.6 mmol/l). Dix-huit des 29 patients (62%) atteints de cancer de la parathyroïde et 15 des 17 patients (88%) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction de la calcémie >= 1 mg/dl (>= 0,25 mmol/l).
Indications
Traitement de l'hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).
Mimpara peut être utilisé dans le cadre d'un traitement comportant des chélateurs du phosphate et /ou des analogues de la vitamine D selon les besoins (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Traitement de l'hypercalcémie chez les patients présentant :
• un cancer de la parathyroïde
• une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n'est pas cliniquement appropriée. 
