Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Analogue nucléosidique, code ATC : J05A F01
Mode d'action
La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en empêche l'élongation.
La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.
Expérience clinique et virologique :
Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée.
Des données in vitro ont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine d'isolats du VIH provenant de patients traités au long cours par Retrovir. Les informations disponibles indiquent que pour les patients à un stade précoce de la maladie, la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement moindres qu'aux stades avancés de l'infection par le VIH.
Une diminution de sensibilité liée à l'émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l'utilité de la zidovudine en monothérapie. Lors des essais cliniques, les données d'évolution cliniques montrent que la zidovudine, notamment en association avec la lamivudine, mais aussi avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une diminution significative du risque de progression de la maladie et du taux de mortalité. L'utilisation d'un inhibiteur de protéase avec l'association zidovudine / lamivudine a montré un bénéfice additionnel en retardant l'évolution de la maladie et en améliorant le taux de survie, ceci comparativement à la bithérapie.
L'efficacité antivirale in vitro d'associations d'antirétroviraux fait actuellement l'objet de recherches. Les études cliniques et celles conduites in vitro sur la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à la zidovudine quand ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. De plus, les études cliniques montrent que l'association zidovudine/lamivudine retarde l'émergence d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux.
Quelques études réalisées in vitro ont montré que la zidovudine exerce également une action additive ou synergique lorsqu'elle est associée à un certain nombre d'agents anti-VIH, tels que la lamivudine, la didanosine et l'interféron-alpha, inhibant la réplication du VIH en cultures cellulaires. Par ailleurs, des études in vitro indiquent que la trithérapie par analogues nucléosidiques ou par association de deux analogues nucléosidiques et d'un inhibiteur de protéase est plus efficace qu'une monothérapie ou une bithérapie pour inhiber les effets cytopathiques induits par le VIH-1.
La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l'utilisation ultérieure de n'importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse.
Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Le premier est caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second implique une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position. Ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.
Dans l'étude américaine ACTG076, une diminution du risque de transmission materno-foetale du VIH-1 a été démontrée (taux d'infection de 23 % pour le placebo versus 8 % pour la zidovudine) après administration de Retrovir (100 mg, 5 fois/jour) chez les femmes enceintes (14 à 34 semaines d'aménorrhée), infectées par le VIH, et chez leurs nouveau-nés (2 mg/kg, toutes les 6 heures) jusqu'à l'âge de 6 semaines.
Dans l'étude menée en Thaïlande par le CDC en 1998 sur une plus courte durée de traitement, l'utilisation de Retrovir par voie orale en monothérapie (300 mg, 2 fois/jour), de la 36ème semaine d'aménorrhée jusqu'à l'accouchement, a également réduit le taux de transmission materno-foetale du VIH de façon significative (taux d'infection de 19 % pour le placebo versus 9 % pour la zidovudine). Ces données, ainsi que celles d'une étude publiée comparant divers traitements avec la zidovudine dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH, ont montré que les traitements de courte durée (à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée) de la mère sont moins efficaces que des traitements plus prolongés (de la 14ème à la 34ème semaine d'aménorrhée) en terme de réduction de la transmission périnatale du VIH.
Indications
Retrovir solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement à court terme des manifestations sévères de l'infection due au Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) chez les patients au stade SIDA (Syndrome d'Immunodéficience Acquise), dans l'impossibilité de prendre les formes orales de Retrovir. Dans la mesure du possible, Retrovir solution à diluer ne devra pas être utilisé en monothérapie pour cette indication (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La chimioprophylaxie par Retrovir est indiquée chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d'aménorrhée), dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né. Retrovir solution à diluer ne sera utilisé que lorsqu'un traitement par voie orale ne sera pas possible (excepté pendant le travail et l'accouchement : voir rubrique Posologie et mode d'administration – Prévention de la transmission materno-foetale). 
