Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire autres que l'héparine Code ATC : B01AC24
Mécanisme d'action
Brilique contient du ticagrelor, appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), antagoniste sélectif du P2Y12, récepteur plaquettaire de l'adénosine diphosphate (ADP) qui empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires déclenchées par l'ADP. Le ticagrelor est actif par voie orale et interagit de façon réversible avec le récepteur plaquettaire de l'ADP-P2Y12. Le ticagrelor n'interagit pas avec le site de fixation de l'ADP lui-même mais son interaction avec le récepteur plaquettaire de l'ADP-P2Y12 empêche la transduction du signal.
Effets pharmacodynamiques
Apparition de l'effet
Chez les patients ayant une coronaropathie stable sous AAS, le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP), qui est d'environ 41 %, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire maximale est de 89 %, 2 à 4 heures après l'administration du traitement et se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire finale est supérieure à 70 % 2 heures après l'administration du traitement chez 90 % des patients.
Disparition de l'effet
Si un pontage aorto-coronaire est prévu, le risque de saignement avec le ticagrelor est augmenté comparativement au clopidogrel quand il est arrêté moins de 96 heures avant l'intervention.
Données de remplacement
Le remplacement du clopidogrel par le ticagrelor conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4 %, et le remplacement du ticagrelor par le clopidogrel entraine une diminution absolue de l'IAP de 24,5 %. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrelor sans interruption de l'effet antiplaquettaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
L'étude PLATO a inclus 18 624 patients ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronaire (PAC) (voir rubrique Indications thérapeutiques).
Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, le ticagrelor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire [CV], d'infarctus du myocarde [IdM] ou d'accident vasculaire cérébral, avec une différence liée à une réduction des décès CV et des IdM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possiblité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrelor.
Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 1,0 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % et un RRR de 16 % à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par le ticagrelor jusqu'12 mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Traiter 54 patients avec syndrome coronaire aigü par le ticagrelor à la place du clopidogrel évitera 1 évènement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir le Tableau 3).
L'effet du traitement par le ticagrelor par rapport au clopidogrel apparait de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids ; sexe ; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation ; traitements concomitants incluant les héparines, les anti GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable) ; et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou médicale).
Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions ; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du ticagrelor dans le reste du monde sauf en Amérique du Nord, région ou près de 10 % des patients de l'étude avaient été inclus, où il est en faveur du clopidogrel (p interaction =0.045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS : une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrelor en augmentant les doses d'AAS. Les doses chroniques journalières d'AAS pour accompagner Brilique doivent être de 75-150 mg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Brilique a diminué la survenue du critère principal composite d'évaluation comparativement au clopidogrel dans la population Angor instable/NSTEMI et STEMI (Tableau 3).
Tableau 3 Événements de l'étude PLATO
Patients avec événements
Brilique
(%)
N=9333
Clopidogrel
(%)
N=9291
RRAa
(%/an)
RRRa(%)
(95 % CI)
Valeur p
Critère composite de décès CV, IdM (sauf IdM silencieux) ou
AVC
9,3
10,9
1,9
16 (8-23)
0,0003
Traitement
interventionnel
planifié
8,5
10,0
1,7
16 (6-25)
0,0025
Traitement médical planifié
11,3
13,2
2,3
15 (0,3-27)
0,0444d
Décès CV
3,8
4,8
1,1
21 (9-31)
0,0013
IdM (sauf IdM silencieux) b
5,4
6,4
1,1
16 (5-25)
0,0045
AVC
1,3
1,1
-0,2
-17 (-52 - 9)
0,2249
Mortalité toutes causes, IdM (sauf IdM silencieux) ou AVC
9,7
11,5
2,1
16 (8-23)
0,0001
Décès CV, Total IdM, AVC, IRG, IR, AIT ou Autres EATc
13,8
15,7
2,1
12 (5-19)
0,0006
Mortalité toutes
causes
4,3
5,4
1,4
22 (11-31)
0,0003d
Thrombose de stent confirmée
1,2
1,7
0,6
32 (8-49)
0,0123d
a : RRA = Réduction du Risque Absolu ; RRR= Réduction du Risque Relatif = (1- Hazard Ratio) x 100 %. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque
b : à l'exclusion des IdM silencieux
c : IRS = Ischémie Récurrente grave, IR = Ischémie Récurrente, AIT = Accident Ischémique Transitoire, EAT = Evénement Athéro-Thrombotique. IdM Total inclut les IdM silencieux avec une date d'événement égale à la date de découverte.
d : valeur nominale de p ; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives selon une analyse hiérarchisée prédéfinie.
Sous-étude Holter
Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3000 patients, dont environ 2000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronaire aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires >= 3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrelor (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2 % et 1,6 % à un mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronaire aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrelor ayant des antécédents d'ICC (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'ICC ; pour les patients sous clopidogrel, 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'ICC versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois : 0,2 % versus 2,1 % pour les patients sous ticagrelor respectivement avec et sans antécédents de ICC et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique indésirable associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
Sous-étude génétique de PLATO
Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité du ticagrelor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre le ticagrelor et le clopidogrel et ce quel que soit le génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrelor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
Critère composite d'efficacité et de tolérance
Un critère composite d'efficacité et de tolérance (décès CV, IdM, AVC, ou saignements « Total Majeurs » selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de Brilique comparativement au clopidogrel (RAR 1,4 %, RRR 8 %, HR 0,92 ; p=0,0257) pendant une période de 12 mois après les syndromes coronaires aigus.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Brilique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication autorisée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Indications
Brilique, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athéro-thrombotiques chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronaire (PAC).
Pour plus d'informations, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques. 
