Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés en cas de diabète, inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH02
La vildagliptine, par l'intermédiaire d'un effet inhibiteur puissant et sélectif de la DPP-4, amplifie l'effet incrétine sur les îlots de Langerhans.
Mécanisme d'action
L'administration de la vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l'activité de la DPP-4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Effets pharmacodynamiques
En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, la vildagliptine améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Chez des patients présentant un diabète de type 2, le traitement par 50-100 mg par jour de vildagliptine a amélioré de manière significative les marqueurs de la fonction cellulaire bêta, notamment l'indice HOMA-béta (Homeostasis Model Assessment-béta), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta après un repas test avec prélèvements répétés. Chez des sujets non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne diminue pas la glycémie.
En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.
En cas d'hyperglycémie cette amélioration de l'augmentation du rapport insuline/glucagon due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandiale, ce qui fait baisser la glycémie.
Une augmentation des taux de GLP-1 est connue pour retarder la vidange gastrique ; cet effet n'est pas observé avec la vildagliptine.
Efficacité et sécurité clinique
Plus de 15000 patients diabétiques de type 2 ont participé à des études cliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo ou versus comparateur actif, avec une durée de traitement allant jusqu'à 2 ans ou plus. Dans ces études, la vildagliptine a été administrée à plus de 9 000 patients à des doses quotidiennes de 50 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour. Plus de 5 000 patients hommes et plus de 4 000 patients femmes ont reçu 50 mg de vildagliptine une fois par jour ou 100 mg par jour. Plus de 1 900 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu 50 mg de vildagliptine une fois par jour ou 100 mg par jour. Dans ces études, la vildagliptine a été administrée en monothérapie chez des patients diabétiques de type 2 naïfs ou en association chez des patients insuffisamment contrôlés par d'autres médicaments antidiabétiques.
En résumé, la vildagliptine administrée en monothérapie ou en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et une thiazolidinedione a amélioré le contrôle glycémique, diminuant significativement le taux d'HbA1c en fin d'étude par rapport aux valeurs initiales (voir Tableau 8).
Au cours des essais cliniques, l'amplitude des diminutions des taux d'HbA1c avec la vildagliptine a été supérieure chez les patients présentant un taux initial d'HbA1c plus élevé.
Dans une étude contrôlée en double aveugle de 52 semaines, le taux d'HbA1c initial a diminué de -1 % sous vildagliptine (50 mg deux fois par jour) versus -1,6 % sous metformine (avec titration à 2 g/jour), la non-infériorité statistique n'ayant pas été atteinte. Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés avec une incidence significativement plus faible chez les patients traités par vildagliptine par rapport à ceux traités par metformine.
Dans une étude contrôlée en double aveugle de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la rosiglitazone (8 mg une fois par jour). Chez les patients qui avaient un taux initial moyen d'HbA1c de 8,7 %, les diminutions moyennes ont été de -1,20 % avec la vildagliptine et de -1,48 % avec la rosiglitazone. Les patients recevant de la rosiglitazone ont présenté une augmentation moyenne du poids (+1,6 kg) alors que ceux recevant de la vildagliptine n'ont pas pris de poids (-0,3 kg). L'incidence des oedèmes périphériques a été plus faible dans le groupe traité par vildagliptine que dans le groupe traité par rosiglitazone (2,1 % versus 4,1 % respectivement).
Dans une étude d'une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (jusqu'à 320 mg/jour). Après deux ans, chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 8,6 %, les diminutions moyennes d'HbA1c ont été de -0,5 % avec la vildagliptine et de -0,6 % avec le gliclazide. La non infériorité statistique n'a pas été atteinte. La vildagliptine a été associée à un nombre plus faible d'hypoglycémie (0,7 %) que le gliclazide (1,7 %).
Dans une étude de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la pioglitazone (30 mg une fois par jour) chez des patients insuffisamment contrôlés avec la metformine (dose quotidienne moyenne : 2020 mg). Chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 8,4 %, les diminutions moyennes ont été de -0,9 % avec l'association vildagliptine et metformine et de -1,0 % avec l'association pioglitazone et metformine. Une augmentation moyenne du poids de +1,9 kg a été observée chez les patients recevant l'association pioglitazone et metformine versus +0,3 kg chez ceux recevant l'association vildagliptine et metformine.
Dans une étude d'une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au glimépiride (jusqu'à 6 mg/jour – dose moyenne à 2 ans : 4,6 mg) chez des patients traités par la metformine (dose quotidienne moyenne : 1894 mg). Après 1 an, chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 7,3 %, les diminutions moyennes d'HbA1c ont été de -0,4 % avec l'association vildagliptine et metformine et de -0,5 % avec l'association glimépiride et metformine. La modification de poids avec la vildagliptine a été de -0,2 kg versus +1,6 kg avec le glimépiride. L'incidence des hypoglycémies était significativement plus faible dans le groupe vildagliptine (1,7 %) que dans le groupe glimépiride (16,2 %). A la fin de l'étude (à 2 ans), le taux d'HbA1c était similaire aux valeurs initiales dans les deux groupes de traitement et les différences de changement de poids et d'incidence d'hypoglycémies étaient inchangées.
Dans une étude de 52 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (dose moyenne quotidienne : 229,5 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine à l'état initial de 1928 mg/jour). Après 1 an, les réductions moyennes d'HbA1c ont été de -0,81 % avec l'association vildagliptine et metformine (taux initial moyen d' HbA1c de 8,4 %) et de -0,85 % avec l'association vildagliptine et gliclazide (taux initial moyen d' HbA1c de 8,5 %) ; la non-infériorité statistique a été atteinte (IC 95 % -0,11 – 0,20). La modification de poids avec la vildagliptine a été de +0,1 kg en comparaison à +1,4 kg avec le gliclazide.
Dans une étude de 24 semaines, l'efficacité de l'association fixe de vildagliptine et de metformine (titrée progressivement jusqu'à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour) administrée en première intention chez des patients naïfs de traitement a été évaluée. Le taux d' HbA1c a diminué de -1,82 % avec vildagliptine/metformine 50 mg/1000 mg deux fois par jour, de -1,61 % avec vildagliptine/metformine 50 mg/500 mg deux fois par jour, de -1,36 % avec la metformine 1000 mg deux fois par jour et de -1,09 % avec la vildagliptine 50 mg deux fois par jour, chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c de 8,6 %. La diminution du taux d' HbA1c chez les patients ayant un taux initial moyen d'HbA1c >=10,0 % était plus importante.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 24 semaines a été menée afin d'évaluer l'effet d'un traitement par une dose de vildagliptine de 50 mg une fois par jour en comparaison au placebo chez 515 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (n = 294) ou une insuffisance rénale sévère (n = 221). A l'état initial, 68,8 % et 80,5 % des patients présentant respectivement une insuffisance rénale modérée et sévère étaient traités avec de l'insuline (dose moyenne quotidienne de 56 unités et 51,6 unités respectivement). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la vildagliptine a diminué significativement le taux d'HbA1c comparé au placebo (différence de -0,53 %) à partir d'un taux initial moyen de 7,9 %. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la vildagliptine a diminué significativement le taux d'HbA1c comparé au placebo (différence de -0,56 %) à partir d'un taux initial moyen de 7,7 %.
Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 318 patients pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (>=1500 mg par jour) et du glimépiride (>=4 mg par jour). La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride diminue significativement l'HbA1c comparée au placebo. La réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial d' HbA1c de 8,8% était de -0,76%.
Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 449 patients pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou pré-mélangée (dose quotidienne de 41 unités), avec utilisation concomitante de metformine (N=276) ou sans metformine concomitante (N=173). La vildagliptine en association avec l'insuline diminue significativement l'HbA1c comparée au placebo. Dans la population globale, la réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial d' HbA1c de 8,8% était -0,72%. Dans les sous-groupes traités avec ou sans metformine concomitante à l'insuline, la réduction moyenne versus placebo de l'HbA1c était de -0,63% et -0,84%, respectivement. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie dans la population globale était de 8,4% et 7,2% dans les groupes vildagliptine et placebo, respectivement. Les patients ayant reçu de la vildagliptine n'ont pas pris de poids (+0,2 kg) tandis que ceux ayant reçu le placebo ont présenté une perte de poids (-0,7 kg).
Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 plus avancé non suffisamment contrôlé par insuline seule (à action courte ou longue, dose moyenne d'insuline 80 UI/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c quand la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) est ajoutée à l'insuline, est significativement supérieure à celle du groupe placebo plus insuline (-0,5% versus -0,2%). L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était plus faible dans le groupe vildagliptine que dans le groupe placebo (22,9% versus 29,6%).
Tableau 8 Principaux résultats d'efficacité de la vildagliptine dans les études en monothérapie contrôlées contre placebo et dans les études en association (analyse du critère principal d'efficacité sur la population en ITT)
Etudes en monothérapie
HbA1c
Variation de
Variation de l'HbA1c
contrôlées contre placebo
moyenne
l'HbA1c moyenne
moyenne (%) à la
initiale (%)
(%) à la
semaine 24 par rapport
semaine 24 par
au placebo (IC à 95 %)
rapport aux
valeurs initiales
Etude 2301 : Vildagliptine
8,6
-0,8
-0,5* (-0,8, -0,1)
50 mg deux fois par jour
(n = 90)
Etude 2384 : Vildagliptine
8,4
-0,7
-0,7* (-1,1, -0,4)
50 mg deux fois par jour
(n = 79)
* p < 0,05 en comparaison versus placebo
Etudes en association
Vildagliptine 50 mg deux fois
8,4
-0,9
-1,1* (-1,4, -0,8)
par jour + metformine (n = 143)
Vildagliptine 50 mg par jour +
8,5
-0,6
-0,6* (-0,9, -0,4)
glimépiride (n = 132)
Vildagliptine 50 mg deux fois
8,7
-1,0
-0,7* (-0,9, -0,4)
par jour + pioglitazone
(n = 136)
Vildagliptine 50 mg deux fois
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0, -0,5)
par jour + glimépiride (n = 152)
* p < 0,05 en comparaison versus placebo +
comparateur
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la vildagliptine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Indications
La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte:
En monothérapie
- chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré un régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine n'est pas appropriée en raison d'une intolérance ou d'une contre-indication.
En bithérapie orale, en association avec
- la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie,
- un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n'est pas appropriée en raison d'une intolérance ou d'une contre-indication,
- une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l'utilisation d'une thiazolidinedione est appropriée.
En trithérapie orale, en association avec
- un sulfamide hypoglycémiant et la metformine lorsqu'une bithérapie avec ces médicaments et un régime alimentaire et l'exercice physique ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant.
La vildagliptine est également indiquée en association à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec un régime alimentaire et l'exercice physique ne permet pas un contrôle glycémique suffisant.
P Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Antidiabétiques oraux. Biguanides, code ATC : A10BA02.
Le chlorhydrate de metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.
Le chlorhydrate de metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
(1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse.
(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose.
(3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
Le chlorhydrate de metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogènesynthase.
Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, Le chlorhydrate de metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : Le chlorhydrate de metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.
Efficacité clinique
L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par le chlorhydrate de metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe chlorhydrate de metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0034 ;
· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : chlorhydrate de metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p = 0,017 ;
· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : chlorhydrate de metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021) ;
· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : chlorhydrate de metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).
Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.
Dans le diabète de type 1, l'association du chlorhydrate de metformine avec l'insuline a été utilisé chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.
Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.
Indications
- Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
. Chez l'adulte, METFORMINE QUALIMED 1000 mg, comprimé pelliculé sécable peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
. Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE QUALIMED 1000 mg, comprimé pelliculé sécable peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.
- Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). 
