Fonctionnement
Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC : B01AE07.
Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran etexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.
Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activé (TCA).
Le TT calibré et dilué est un test qui fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, comparable à celle attendue.
L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.
Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence.
D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, à l'état résiduel, une concentration de dabigatran ou une mesure du TCA supérieures au 90ème percentile sont considérées comme étant associées à un risque accru de saignement
Prévention des ETEV
A l'état d'équilibre (c'est-à-dire après 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 220 mg de dabigatran etexilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2-162 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses (soit 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22 ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7 ng/mL (25ème-75ème percentile).
Chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :
" le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était de 67 ng/ml, (20-28 heures après la prise de la dernière dose) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage),
" le 90ème percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la normale.
L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque
A l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour, était de 175 ng/mL, dans une fourchette de 117-275 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée le matin, à la fin de l'intervalle de doses (soit 12 heures après la dose du soir de 150 mg de dabigatran), était en moyenne de 91,0 ng/mL, dans une fourchette de 61,0 à 143 ng/mL (25ème-75ème percentile).
Chez les patients présentant une fibrillation atriale non valvulaire traités pour la prévention de l'AVC et de l'ES par le dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour :
" le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose), était d'environ 200 ng/ml,
" un ECT à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose), augmenté d'environ 3-fois la limite supérieure de la normale correspond au 90ème percentile (allongement de l'ECT observé de 103 secondes),
" un rapport de TCA à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose) dépassant 2-fois la limite supérieure de la normale (allongement du TCA d'environ 80 secondes) correspond au 90ème percentile observé.
Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinente parmi les caucasiens, les afro-américains, les hispaniques, les japonais ou les chinois n'a été observée.
Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie majeure pour pose de prothèses articulaires totales
Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l'hémostase était contrôlée, ont reçu Pradaxa 75 ou 110 mg 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg une fois par jour les jours suivants, ou de l'énoxaparine 40 mg la veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants. La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.
Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de Pradaxa 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. Le critère de jugement pour l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (tableau 7). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle le critère de jugement pour l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l'énoxaparine (tableau 7).
Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.
L'efficacité n'a pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.
Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d'insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n'a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.
Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans le tableau 7.
Le tableau 8 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.
Le tableau 9 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de Jugement.
Tableau 7 : Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique.
Essai
Dabigatran etexilate 220 mg une fois par
jour
Dabigatran etexilate 150 mg une fois par
jour
Enoxaparine 40 mg
RE-NOVATE (hanche)
n
909
888
917
Incidence (%)
28 (3,1)
38 (4,3)
36 (3,9)
Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
0,78
1,09
IC 95%
0,48 ; 1,27
0,70 ; 1,70
RE-MODEL (genou)
n
506
527
511
Incidence (%)
13 (2,6)
20 (3,8)
18 (3,5)
Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
0,73
1,08
IC 95%
0,36 ; 1,47
0,58 ; 2,01
Tableau 8 : Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique.
Essai
Dabigatran etexilate 220 mg une fois par
jour
Dabigatran etexilate 150 mg une fois par
jour
Enoxaparine 40 mg
RE-NOVATE (hanche)
n
880
874
897
Incidence (%)
53 (6,0)
75 (8,6)
60 (6,7)
Risque relatif par
0.9
1.28
rapport à l'énoxaparine
IC 95%
(0,63 ; 1,29)
(0,93 ; 1,78)
RE-MODEL (genou)
n
503
526
512
Incidence (%)
183 (36,4)
213 (40,5)
193 (37,7)
Risque relatif par
0,97
1,07
rapport à l'énoxaparine
IC 95%
(0,82 ; 1,13)
(0,92 ; 1,25)
Tableau 9 : Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE.
Essai
Dabigatran etexilate 220 mg une fois par
jour
Dabigatran etexilate 150 mg une fois par
jour
Enoxaparine 40 mg
RE-NOVATE (hanche)
Patients traités, n
1146
1163
1154
Nombre d'EHM, n (%)
23 (2,0)
15 (1,3)
18 (1,6)
RE-MODEL (genou)
Patients traités, n
679
703
694
Nombre d'EHM, n (%)
10 (1,5)
9 (1,3)
9 (1,3)
Prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque
La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran etexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), une étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran etexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert de warfarine chez des patients présentant une fibrillation atriale et à risque modéré à élevé d'AVC et d'ES. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran etexilate était non inférieur à la warfarine dans la diminution de la survenue du critère d'évaluation composite d'AVC et d'ES. La supériorité statistique a également été analysée.
Dans l'étude RE-LY, 18 113 patients ont été randomisés au total : ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Cette population de patients comprenait 64 % d'hommes, 70 % de caucasiens et 16 % d'asiatiques. Pour les patients randomisés dans le groupe warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 64,4 % (médiane 67 %).
L'étude RE-LY a permis de démontrer que le dabigatran etexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'AVC et de l'ES chez les sujets souffrant de fibrillation atriale et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie de tout type et d'hémorragie majeure. La dose de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'AVC ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie de tout type par rapport à la warfarine. Les taux d'hémorragie majeure à cette dose ont été comparables à ceux observés avec la warfarine. Les taux d'infarctus du myocarde ont été légèrement augmentés avec le dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour et 150 mg deux fois par jour par rapport à la warfarine (risques relatifs respectifs de 1,29 ; p=0,0929 et de 1,27 ; p=0,1240). En améliorant le contrôle de l'INR, le bénéfice observé du dabigatran par rapport à la warfarine diminue.
Les tableaux 10 à 12 présentent le détail des principaux résultats de l'étude dans la population générale :
Tableau 10 : Analyse de la survenue du premier événement, AVC ou ES (critère d'évaluation principal) au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.
Dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour
Warfarine
Sujets randomisés
6015
6076
6022
AVC et/ou ES
Incidence (%)
183 (1,54)
134 (1,11)
202 (1,71)
Risque relatif vs warfarine
(IC 95%)
0,90 (0,74 ; 1,10)
0,65 (0,52 ; 0,81)
Valeur p de supériorité
p = 0,2943
p = 0,0001
Le % indique le taux d'événements annuels
Tableau 11 : Analyse de la survenue du premier événement, AVC ischémique ou hémorragique au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.
Dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par
jour
Warfarine
Sujets randomisés
6015
6076
6022
AVC
Incidence (%)
171 (1,44)
122 (1,01)
186 (1,58)
Risque relatif vs. warfarine
(IC 95%)
0,91 (0,74 ; 1,12)
0,64 (0,51 ; 0,81)
Valeur de p
0,3828
0,0001
ES
Incidence (%)
15 (0,13)
13 (0,11)
21 (0,18)
Risque relatif vs. warfarine
(IC 95%)
0,71 (0,37 ; 1,38)
0,61 (0,30 ; 1,21)
Valeur de p
0,3099
0,1582
AVC ischémique
Incidence (%)
152 (1,28)
103 (0,86)
134 (1,14)
Risque relatif vs. warfarine
(IC 95%)
1,13 (0,89 ; 1,42)
0,75 (0,58 ; 0,97)
Valeur de p
0,3139
0,0296
AVC hémorragique
Incidence (%)
14 (0,12)
12 (0,10)
45 (0,38)
Risque relatif vs. warfarine
(IC 95%)
0,31 (0,17 ; 0,56)
0,26 (0,14 ; 0,49)
Valeur de p
< 0,001
< 0,001
Le % indique le taux d'événements annuels
Tableau 12 : Analyse de la mortalité toutes causes et de la mortalité d'origine cardiovasculaire au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.
Dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par
jour
Warfarine
Sujets randomisés
6015
6076
6022
Mortalité toutes causes
Incidence (%)
446 (3,75)
438 (3,64)
487 (4,13)
Risque relatif vs. warfarine (IC 95%)
0,91 (0,80 ; 1,03)
0,88 (0,77 ; 1,00)
Valeur de p
0,1308
0,0517
Mortalité vasculaire
Incidence (%)
289 (2,43)
274 (2,28)
317 (2,69)
Risque relatif vs. warfarine (IC 95%)
0,90 (0,77 ; 1,06)
0,85 (0,72 ; 0,99)
Valeur de p
0,2081
0,0430
Le % indique le taux d'événements annuels
Les tableaux 13 et 14 présentent les résultats du critère principal d'efficacité et de sécurité dans les sous-populations :
Pour le critère principal, AVC et ES, aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc) n'a été identifié comme ayant un risque relatif par rapport à la warfarine différent.
Tableau 13 : Risque relatif et IC 95% pour les AVC/ES par sous-groupe.
Critère
Dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour vs. warfarine
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour vs. warfarine
Age (années)
< 65
1,10 (0,64 ; 1,87)
0,51 (0,26 ; 0,98)
65 <= et < 75
0,87 (0,62 ; 1,20)
0,68 (0,47 ; 0,96)
>= 75
0,88 (0,66 ; 1,17)
0,67 (0,49 ; 0,90)
>= 80
0,68 (0,44 ; 1,05)
0,65 (0,43 ; 1,00)
ClCr (mL/min)
30 <= et < 50
0,89 (0,61 ; 1,31)
0,47 (0,30 ; 0,74)
50 <= et < 80
0,91 (0,68 ; 1,20)
0,65 (0,47 ; 0,88)
>= 80
0,83 (0,52 ; 1,32)
0,71 (0,44 ; 1,15)
Pour le critère principal de sécurité, les hémorragies majeures, un lien entre l'effet du traitement et l'âge a été observé. Le risque relatif de saignement avec le dabigatran par rapport à la warfarine a augmenté avec l'âge. Le risque relatif était plus élevé chez les patients dont l'âge était >= 75 ans. L'utilisation concomitante d'AAS, de clopidogrel ou d'antiagrégants plaquettaires, a environ doublé les taux d'EHM à la fois avec le dabigatran etexilate et la warfarine. Aucun lien significatif entre les effets du traitement et les sous-groupes définis par la fonction rénale et le score CHADS2 n'a été observé.
Tableau 14 : Risque relatif et IC95 % pour les saignements majeurs par sous groupe.
Critère
Dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour vs. warfarine
Dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour vs. warfarine
Age (années)
< 65
0,33 (0,19 ; 0,59)
0,36 (0,21 ; 0,62)
65 <= et < 75
0,70 (0,56 ; 0,89)
0,80 (0,64 ; 1,00)
>= 75
1,01 (0,83 ; 1,23)
1,18 (0,98 ; 1,43)
>= 80
1,12 (0,84 ; 1,49)
1,35 (1,03 ; 1,77)
CrCL (mL/min)
30 <= et < 50
1,00 (0,77 ; 1,29)
0,94 (0,72 ; 1,21)
50 <= et < 80
0,76 (0,61 ; 0,93)
0,89 (0,73 ; 1,08)
>= 80
0,59 (0,43 ; 0,82)
0,84 (0,62 ; 1,13)
Utilisation d'AAS
0,85 (0,68 ; 1,05)
0,92 (0,75 ; 1,14)
Utilisation du clopidogrel
0,88 (0,56 ; 1,37)
0,95 (0,62 ; 1,46)
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pradaxa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication autorisée prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Indications
Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :
• Antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire ou d'embolie systémique
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %
• Insuffisance cardiaque symptomatique, classe >= 2 New York Heart Association (NYHA)
• Age >= 75 ans
• Age >= 65 ans associé à l'une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle
. 
