Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d'action : l'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases alpha, béta, gamma ou delta cellulaires.
Activité antivirale : la concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance : dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu'en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée : dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d'un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d'efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d'ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = Fa)
ARN-VIH plasmatique
Médiane des variations
par rapport à la valeur
de base des CD4
cellules/mm3 (E.S.M.c)
< 400 copies/ml
(95% I.C.b)
< 50 copies/ml
(95% I.C.b)
Traitementsd
n
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV + ZDV + 3TC
202
67%
(60%, 73%)
62%
(55%, 69%)
187
(11,8)
EFV + IDV
206
54%
(47%, 61%)
48%
(41%, 55%)
177
(11,3)
IDV + ZDV + 3TC
206
45%
(38%, 52%)
40%
(34%, 47%)
153
(12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b I.C., intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = Fa)
ARN-VIH plasmatique
Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4
Numéro de l'étude/
% (95% I.C.c)
% (95% I.C.c)
cellules/
(E.S.M.d)
Traitementsb
n
mm3
Etude ACTG 364
< 500 copies/ml
< 50 copies/ml
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
65
70 (59, 82)
--- ---
107
(17,9)
EFV + INTIs
65
58 (46, 70)
--- ---
114
(21,0)
NFV + INTIs
66
30 (19, 42)
--- ---
94
(13,6)
Etude 020
< 400 copies/ml
< 50 copies/ml
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
157
60 (52, 68)
49 (41, 58)
104
(9,1)
IDV + INTIs
170
51 (43, 59)
38 (30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.
c I.C., Intervalle de Confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique : l'étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants (3 à 16 ans) antérieurement traités par des INTI. Elle permet d'étudier la pharmacocinétique, l'activité antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 -30 mg/kg, trois fois par jour) et à un ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur l'analyse NC = F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/ml, après 48 semaines, est de 60% (I.C. 95% ; 47 à 72) et de 53% (I.C. 40 à 66) sur le pourcentage de patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/ml. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a augmenté de 63 plusmn 34,5 cellules/mm3 par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était similaire à celle observée chez les adultes.
Indications
SUSTIVA solution buvable est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus, qui ne peut avaler les gélules ou les comprimés pelliculés.
SUSTIVA n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base d'inhibiteur de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n'ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques. 
