Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AF05.
La lamivudine est un agent antiviral très actif contre le virus de l'hépatite B dans toutes les lignées cellulaires testées et chez des animaux infectés expérimentalement.
Dans les cellules infectées ou saines, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du dérivé tri-phosphaté au sein des hépatocytes varie entre 17 et 19 heures. La lamivudine triphosphate se comporte comme substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB). L'incorporation de lamivudine-TP dans le génome du VHB bloque la formation de l'ADN et sa réplication ultérieure.
La lamivudine-TP n'interfère pas avec le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides et n'inhibe que faiblement les polymérases alpha et bêta de l'ADN des cellules de mammifères. En outre, la lamivudine-TP agit peu sur le contenu en ADN des cellules de mammifères.
Lors de tests visant à évaluer les effets potentiels de la lamivudine sur la structure, le contenu en ADN et la fonction des mitochondries, la lamivudine n'a pas induit de signes toxiques notables. La lamivudine a un très faible potentiel de réduction du contenu en ADN mitochondrial. Elle n'est pas incorporée de façon permanente dans l'ADN des mitochondries et n'agit pas comme un antagoniste de la polymérase gamma de l'ADN mitochondrial.
Expérience clinique
Expérience chez les patients Ag HBe positifs ayant une hépatite B chronique compensée : au cours d'études contrôlées, un traitement d'une année par la lamivudine a :
- supprimé de manière significative la réplication de l'ADN du VHB (34 - 57 % des patients avaient un taux inférieur aux limites de détection) (Méthode d'hybridation Abbott Genostics -limite inférieure de détection < 1,6 pg/ml),
- normalisé le taux des ALAT (40 - 72 % des patients),
- induit une séroconversion de l'Ag HBe (disparition de l'Ag HBe et détection des anticorps anti-HBe avec disparition de l'ADN du VHB [déterminé par des méthodes standards], 16 - 18 % des patients),
- amélioré l'histologie (38 - 52 % des patients ont eu une diminution de 2 points ou plus de leur score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell [HAI]),
- réduit la progression de la fibrose (3- 17 % des patients) et celle de la cirrhose.
La poursuite du traitement pendant deux années supplémentaires chez des patients n'ayant pas développé de séroconversion Ag HBe a permis de continuer à améliorer la fibrose septale, comme démontré dans des études contrôlées après un an de traitement initial. Les patients 41/82 (50 %) avec mutant YMDD et les patients 40/56 (71 %) sans mutant YMDD ont eu une amélioration de l'inflammation hépatique. Les patients 19/30 (63 %) sans mutant YMDD et les patients 22/44 (50 %) avec mutant ont eu une amélioration de la fibrose septale. Cinq pour cent (3/56) des patients sans mutant YMDD et 13 % (11/82) des patients avec mutant YMDD ont montré une aggravation de leur inflammation hépatique par rapport à la période avant traitement. L'évolution vers la cirrhose s'est produite chez 4/68 (6 %) des patients avec mutant YMDD et chez aucun patient sans mutant YMDD.
Dans une étude avec prolongation du traitement réalisée chez des patients asiatiques (NUCB3018), le taux de séroconversion Ag HBe et la normalisation du taux d'ALAT au terme de la 5ème année de traitement étaient respectivement de 48 % (26/58) et 47 % (15/32). Chez les patients avec un taux élevé d'ALAT, la séroconversion Ag HBe était augmentée ; 77 % (20/26) des patients ayant un taux d'ALAT à l'inclusion > 2 x LSN ont eu une séroconversion. Au terme des 5 années, tous les patients avaient un taux d'ADN du VHB indétectable ou en dessous de celui avant traitement.
Les résultats complémentaires issus de cette étude, présentés en fonction de la présence ou non de la mutation YMDD, sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité à 5 ans en fonction du statut YMDD (étude asiatique) - NUCB3018
Patients, % (nombre)
Présence
YMDD1
Absence
YMDD1
Présence ou non du mutant YMDD
Séroconversion Ag HBe
Ensemble des patients
38
(15/40)
72
(13/18)
Patients avec taux d'ALAT à l'inclusion <= 1 x LSN2
9
(1/11)
33
(2/6)
Patients avec taux d'ALAT à l'inclusion > 2 x LSN
60
(9/15)
100
(11/11)
Taux d'ADN du VHB indétectable
A l'inclusion3
5
(2/40)
6
(1/18)
A la semaine 2604
Négatif
Positif et < à l'inclusion
Positif et > à l'inclusion
8
92
0
(2/25) (23/25)
0
100
0
(4/4)
Retour à la normale du taux d'ALAT
A l'inclusion
Normal
Supérieur à la normale
28
73
(11/40) (29/40)
33
67
(6/18)
(12/18)
A la semaine 260
Normal
Supérieur à la normale et < à l'inclusion
Supérieur à la normale et > à l'inclusion
46
21
32
(13/28)
(6/28)
(9/28)
50
0
50
(2/4)
(2/4)
1 Sont considérés comme patients mutant YMDD ceux avec plus de 5 % de mutant YMDD du VHB, quelle que soit la date du contrôle annuel au cours des 5 années de traitement - sont comptabilisés comme non mutant YMDD les patients avec plus de 95 % de VHB du type sauvage, à tous les contrôles annuels, durant les 5 années de traitement
2 Limite supérieure de la normale
3 Méthode d'hybridation Abbott Genostics (limite inférieure de détection < 1,6 pg/ml)
4 Méthode Chiron Quantiplex (limite inférieure de détection 0,7 Meq/ml)
Des données comparatives d'histologie étaient également disponibles en fonction de la présence ou non de mutant YMDD, mais elles étaient limitées à trois ans. Parmi les patients avec mutant YMDD du VHB, 18/39 (46 %) ont présenté une amélioration de l'activité nécro-inflammatoire et 9/39 (23 %) une aggravation. Chez les patients sans mutant, 20/27 (74 %) ont présenté une amélioration et 2/27 (7 %) une aggravation de l'activité nécro-inflammatoire.
Après séroconversion Ag HBe, la réponse sérologique et la rémission clinique sont généralement durables après arrêt du traitement par la lamivudine. Toutefois, une rechute peut survenir après une séroconversion. Dans une étude de suivi à long terme de patients ayant préalablement présenté une séroconversion et arrêté leur traitement par lamivudine, une rechute virologique tardive est survenue chez 39 % des patients. Par conséquent, après séroconversion Ag HBe, les patients doivent être périodiquement suivis afin de s'assurer que les réponses sérologique et clinique soient bien maintenues. Chez les patients pour lesquels la réponse sérologique n'est pas durablement maintenue, la reprise du traitement par lamivudine ou par un autre agent antiviral devra être envisagée afin de contrôler de nouveau l'infection à VHB.
Après un an de traitement, chez des patients suivis pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement, les élévations des taux d'ALAT mesurées à l'arrêt du traitement se sont révélées plus fréquentes dans le groupe lamivudine que dans le groupe placebo. Le tableau 3 présente une comparaison après traitement des élévations des taux d'ALAT, de la 52ème à la 68ème semaine, entre les patients ayant arrêté leur traitement par lamivudine à la 52ème semaine et ceux, au sein des mêmes études, ayant reçu un placebo pendant toute la durée du traitement. Le pourcentage de patients avec une élévation des taux d'ALAT après traitement, associée à une augmentation des taux de bilirubine, était faible et similaire chez les patients des groupes "lamivudine" et "placebo".
Tableau 3 : Elévations des taux d'ALAT après arrêt du traitement dans 2 études contre placebo chez des adultes
Valeurs anormales
Nombre de patients avec élévation du taux d'ALAT/
Nombre de patients suivis*
Lamivudine
Placebo
ALAT >= 2 x la valeur à l'inclusion
37/137 (27 %)
22/116 (19 %)
ALAT >= 3 x la valeur à l'inclusion**
29/137 (21 %)
9/116 (8 %)
ALAT >= 2 x la valeur à l'inclusion et > 500 UI/l en valeur absolue du taux d'ALAT
21/137 (15 %)
8/116 (7 %)
ALAT >= 2 x la valeur à l'inclusion et taux de bilirubine > 2 x LSN et taux de bilirubine >= 2 x la valeur à l'inclusion
1/137 (0,7 %)
1/116 (0,9 %)
* Chaque patient peut figurer dans une ou plusieurs catégories.
** Comparable à une toxicité de grade 3 d'après les critères modifiés de l'OMS.
LSN = Limite Supérieure de la Normale.
Expérience chez les patients atteints d'hépatite B chronique Ag HBe négatifs : les données initiales montrent que l'efficacité de la lamivudine, après un an de traitement, est similaire chez des patients Ag HBe négatifs et Ag HBe positifs, avec :
- 71 % des patients ayant un taux d'ADN du VHB en dessous de la limite de détection,
-67 % des patients ayant une normalisation des ALAT et
- 38 % des patients présentant une amélioration du score de Knodell.
A l'arrêt du traitement par la lamivudine, la majorité des patients (70 %) ont eu de nouveau une réplication virale. Les données sont issues d'une étude prolongée chez des patients Ag HBe négatifs (NUCAB3017) traités par la lamivudine. Après 2 années de traitement dans cette étude, les taux d'ALAT sont revenus à la normale et les taux d'ADN du VHB indétectables chez respectivement 30/69 (43 %) et 32/68 (47 %) des patients et une amélioration du score nécro-inflammatoire a pu être observée chez 18/49 (37 %) des patients. Chez les patients sans mutant YMDD du VHB, 14/22 (64 %) ont montré une amélioration de leur score nécro-inflammatoire et 1/22 (5 %) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement. Chez les patients avec mutant, 4/26 (15 %) ont montré une amélioration de leur score nécro-inflammatoire et 8/26 (31 %) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement. Aucun patient n'a développé de cirrhose, quel que soit le groupe.
Fréquence de l'émergence du mutant YMDD du VHB et impact sur la réponse au traitement : la lamivudine en monothérapie a entraîné la sélection du mutant YMDD chez approximativement 24 % des patients après un an de traitement, pouvant aller jusqu'à 69 % après 5 ans de traitement. Le développement du mutant YMDD est associé à une diminution de la réponse au traitement chez certains patients, comme mis en évidence par l'augmentation des taux d'ADN du VHB et d'ALAT, comparativement aux taux précédents sous traitement, par la progression de signes et symptômes de l'hépatite et/ou l'aggravation des résultats nécro-inflammatoires. La prise en charge optimale des patients avec mutantYMDD du VHB n'a pas encore été établie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans une étude en double aveugle chez les patients atteints d'hépatite B chronique compensée avec mutant YMDD (NUC20904), présentant une diminution de la réponse virologique et biochimique à la lamivudine (n = 95), l'ajout de 10 mg d'adéfovir dipivoxil par jour au traitement en cours (100 mg de lamivudine), pendant 52 semaines, a résulté en une diminution médiane du taux d'ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ml, comparativement à une augmentation médiane de 0,3 log10 copies/ml chez les patients recevant la lamivudine en monothérapie. Les taux d'ALAT sont revenus à la normale chez 31 % (14/45) des patients traités par l'association vs 6 % (3/47) des patients recevant uniquement la lamivudine. La suppression virale a été maintenue (étude de suivi NUC20917) au cours de la deuxième année de traitement (jusqu'à la semaine 104) chez les patients traités par l'association, avec une amélioration persistante de la réponse virologique et biochimique.
Dans une étude rétrospective visant à déterminer les facteurs associés au rebond virologique, 159 patients asiatiques, Ag HBe positifs et traités par lamivudine, ont été suivis sur une période médiane de presque 30 mois. Le risque de développer une mutation YMDD était de 60 % chez les patients dont les taux d'ADN du VHB étaient supérieurs à 200 copies/ml après 6 mois (24 semaines) de traitement par lamivudine, comparé à 8 % pour les patients avec un taux d'ADN du VHB inférieur à 200 copies/ml. Au taux limite de 1 000 copies/ml, le risque de développer une mutation YMDD était de 63 % versus 13 % (études NUCB3009 et NUCB3018).
Expérience chez les patients atteints d'hépatite décompensée : la réalisation d'études contrôlées versus placebo n'a pas été jugée appropriée chez les patients ayant une atteinte hépatique décompensée. Dans les études non contrôlées où la lamivudine a été administrée avant et pendant une transplantation, une suppression de l'ADN du VHB et une normalisation du taux d'ALAT ont été démontrées. La poursuite du traitement par la lamivudine après la transplantation a permis une diminution de la réinfection du greffon par le VHB, une augmentation de la perte de l'Ag HBs, et un taux de survie à 1 an de 76 à 100 %.
En raison de l'immunosuppression associée, le taux d'émergence du mutant YMDD après 52 semaines de traitement a été, comme attendu, plus important (36 % - 64 %) chez les patients transplantés hépatiques que chez les patients immunocompétents avec hépatite B chronique (14 % - 32 %).
Quarante patients (Ag HBe négatif ou positif) avec, soit une maladie hépatique décompensée, soit un virus à VHB récurrent suite à une transplantation hépatique et un mutant YMDD, ont été inclus dans un bras en ouvert de l'étude NUC20904. L'ajout de 10 mg d'adéfovir dipivoxil par jour au traitement par la lamivudine (100 mg), pendant 52 semaines, a résulté en une diminution médiane du taux d'ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après une année de traitement. Ce niveau de suppression virale a été maintenu (étude de suivi NUC20917) chez les patients traités par l'association au cours de la deuxième année de traitement (jusqu'à la semaine 104) et la plupart des patients ont présenté une amélioration des marqueurs de la fonction hépatique et ont continué à retirer un bénéfice clinique.
Expérience chez les patients atteints d'hépatite B chronique avec fibrose avancée et cirrhose : dans une étude contrôlée par placebo chez 651 patients avec une hépatite B chronique cliniquement compensée et avec une fibrose ou une cirrhose histologiquement confirmée, le traitement par la lamivudine (durée médiane : 32 mois) a significativement diminué le taux global de progression de la maladie (34/436, 7,8 % pour la lamivudine vs 38/215, 17,7 % pour le placebo, p = 0,001) ; ceci a été mis en évidence par une réduction significative de la proportion de patients avec augmentation du score Child-Pugh (15/436, 3,4 % vs 19/215, 8,8 %, p = 0,023) et des patients ayant développé un carcinome hépatocellulaire (17/436, 3,9 % vs 16/215, 7,4 %, p = 0,047). Le taux de progression globale de la pathologie dans le groupe lamivudine était plus élevé pour les patients dont l'ADN virale du mutant YMDD était détectable (23/209, 11 %) comparé aux patients sans mutant YMDD. Cependant, la progression de la maladie chez les patients YMDD dans le groupe lamivudine était inférieure à celle du groupe placebo (respectivement 23/209, 11 % vs 38/214, 18 %). Au cours de cette étude, une séroconversion Ag HBe a été confirmée chez 47 % (118/252) des patients traités par lamivudine et 93 % (320/345) des patients traités par lamivudine avaient un ADN du VHB indétectable (VERSANT [version 1], méthode bDNA, limite inférieure de détection < 0,7 MEq/ml).
Expérience chez les enfants et les adolescents : la lamivudine a été administrée à des enfants et des adolescents atteints d'hépatite B chronique non décompensée au cours d'une étude contrôlée versus placebo portant sur 286 patients âgés de 2 à 17 ans. Les enfants inclus dans cette étude présentaient pour la plupart une hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (sans dépasser 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus, une dose de 100 mg en une prise par jour. Cette posologie nécessite encore d'être validée. Les taux de séroconversion Ag HBe (détection des anticorps anti-HBe avec disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB) ne se sont pas révélés significativement différents entre le placebo et la lamivudine dans cette population (taux respectifs à un an : 13 % (12/95) dans le groupe placebo vs 22 % (42/191) dans le groupe lamivudine ; p = 0,057). L'incidence de la mutation YMDD était similaire à celle observée chez les adultes, et allait de 19 % à 52 semaines jusqu'à 45 % chez les patients recevant de la lamivudine pendant 24 mois sans interruption.
Indications
Zeffix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :
• Une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit être envisagée seulement lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée n'est disponible ou approprié (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
• Une maladie hépatique décompensée, en association à un deuxième antiviral exempt de résistance croisée à la lamivudine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
t Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.
Mécanisme d'action
La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases alpha, béta, gamma ou delta des eucaryotes.
Activité antivirale in vitro
La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.
La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
Résistances
Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.
Les changements phénotypiques et génotypiques des isolats de VIH-1 provenant de patients naïfs de traitement recevant soit la névirapine (n = 24) soit une association de névirapine et de ZDV (n = 14) ont été examinés au cours d'études de phase I/II d'une durée de 1 à >= 12 semaines. Après une monothérapie d'une semaine par la névirapine, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilité à la névirapine en culture cellulaire. Au moins une mutation sur le gène de la transcriptase inverse résultant de la substitution des acides aminés K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C et G190A a été détectée dans des isolats du VIH-1 provenant de certains patients dès la fin de la 2e semaine suivant le début du traitement. Lors de la semaine 8 de la monothérapie par la névirapine, 100 % des patients testés (n = 24) montraient des isolats du VIH-1 présentant une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine en culture cellulaire par rapport à l'inclusion, et au moins une des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine. Dix-neuf de ces patients (80 %) présentaient des isolats montrant des substitutions Y181C quelle que soit la dose.
L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l'étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d'un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune à libération immédiate deux fois par jour ou Viramune à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l'emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).
Les mutations observées lors de l'échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe Viramune à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe Viramune à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistances croisées
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et l'éfavirenz est attendue en cas d'échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.
Résultats cliniques
Viramune a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Études menées chez des patients naïfs de traitement
Étude 2NN
L'étude sur l'administration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, la névirapine et l'éfavirenz, administrés individuellement et simultanément.
1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 > 5 000 copies/ml à l'inclusion ont reçu les traitements suivants : Viramune 400 mg une fois par jour, Viramune 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ou Viramune (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudine et lamivudine pendant 48 semaines. Le critère principal, l'échec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie (nouvel événement de grade C ou décès), ou un changement du traitement assigné.
L'âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes Viramune deux fois par jour et éfavirenz, respectivement. Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à l'inclusion entre les groupes de traitement.
La comparaison principale d'efficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par Viramune deux fois par jour et le traitement par éfavirenz. Les détails de cette comparaison d'efficacité principale sont fournis dans le tableau 1.
Tableau 1 : Nombre de patients ayant présenté un échec thérapeutique, détails de l'échec thérapeutique, et nombre de patients présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH < 50 c/ml, à la semaine 48 (analyse en intention de traiter [ITT]).
Viramune
200 mg deux fois par
jour (n = 387)
Éfavirenz
600 mg une fois par
jour (n = 400)
Échec thérapeutique avant ou lors de la semaine 48, % (IC à 95 %)
43,7 % (38,7-48,8)
37,8 % (33,0-42,7)
Détails de l'échec (%)
Virologique
Progression
Changement de traitement
Changement permanent d'INNTI (n)
Interruption temporaire d'INNTI (n)
Antirétroviraux supplémentaires (n)
Changement non autorisé d'INNTI (n)
ARV* jamais commencé (n)
18,9 %
2,8 %
22,0 %
61
13
1
1
9
15,3 %
2,5 %
20,0 %
51
8
1
1
19
Charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1
< 50 c/ml à 48 semaines, % (IC à 95 %)
65,4 % (60,4-70,1)
70,0 % (65,2-74,5)
*ARV = traitement antirétroviral
Bien que, d'une façon globale, les échecs de traitement aient été numériquement plus faibles dans le groupe éfavirenz que dans les groupes névirapine seule, les résultats de cette étude n'ont pas mis en évidence une supériorité de l'éfavirenz sur la névirapine deux fois par jour en terme d'échecs de traitement. Cependant, l'équivalence avec une marge de 10 % entre ces groupes de traitement n'a pas été mise en évidence, même si l'étude était suffisamment puissante pour une telle analyse. Le traitement par névirapine deux fois par jour et par éfavirenz n'étaient pas significativement différents (p = 0,091) en terme d'efficacité, mesurée par l'incidence des échecs thérapeutiques. Aucune différence significative n'a été observée entre Viramune deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne les éléments de l'échec thérapeutique, notamment l'échec virologique.
L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'association de névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.
Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18 % des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %) recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5 % pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 % dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans le groupe éfavirenz.
Suivi à 3 ans de l'étude 2NN
Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale à 3 ans de Viramune et de l'éfavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à l'étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à l'étude 2NN, qui faisaient encore l'objet d'un suivi actif à la semaine 48 lorsque l'étude s'est interrompue, et qui étaient encore traités dans le centre de l'étude, ont été sollicités pour participer à cette étude.
Le critère principal de l'étude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de l'étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de l'étude originale 2NN.
Le tableau 2 montre les principaux résultats d'efficacité de cette étude.
Tableau 2 : Nombre de patients présentant un échec thérapeutique, détails de l'échec thérapeutique et nombre de patients présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH < 400 copies/ml, entre les semaines 49 et 144 (analyse en ITT).
Viramune
200 mg deux fois par
jour (n = 224)
Éfavirenz
600 mg une fois
par jour (n = 223)
Échec thérapeutique (%)
35,7
35,0
Échec virologique (> 400 c/ml) (%)
5,8
4,9
Charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 < 400 c/ml à la semaine 144 (%)
87,2
87,4
Augmentation des CD4 (cellules/mm3)
+135
+130
Progression de la maladie/décès (%)
5,8
6,3
Une réponse durable à Viramune pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude. L'équivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre Viramune 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne l'échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires n'ont montré aucune différence statistiquement significative entre l'éfavirenz et Viramune 200 mg deux fois par jour.
Études menées chez des patients prétraités
Étude NEFA
L'étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant desinhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par Viramune, éfavirenz ou abacavir.
460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d'ARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniers mois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un IP, ont été randomisés pour remplacer l'inhibiteur de la protéase par Viramune (155 patients), éfavirenz (156) ou abacavir (149).
Le critère principal de l'étude a été le décès, la progression vers un syndrome d'immunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales d'ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre. Les principaux résultats concernant le critère principal sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Résultats du traitement 12 mois après le remplacement d'un traitement à base d'IP.
Viramune
(n = 155)
Éfavirenz
(n = 156)
Abacavir
(n = 149)
Nombre de patients
Décès
1
2
1
Progression vers le SIDA
0
0
2
Échec virologique
Pendant la prise du médicament Après le changement du médicament
14
8
6
7
5
2
16
16
0
Perdu de vue
3
6
8
Modification du traitement antirétroviral sans échec virologique
20
29
9
Réponse ; poursuite du traitement antirétroviral à 12 mois
117
112
113
À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe Viramune, 6 % dans le groupe éfavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).
L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients ou 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ou éfavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétroviral à cause d'événements indésirables (voir le tableau ci-dessous).
Nombre de patients qui ont eu un ou plus d'événements indésirables*
Événement indésirable
Névirapine
(N=155)
Efavirenz
(N=156)
Abacavir
(N=149)
Tout événement indésirable
Événement
indésirable de grade
3 ou 4
Événement
indésirable
conduisant
à l'arrêt
Tout événement indésirable
Événement
indésirable de grade
3 ou 4
Événement
indésirable
conduisant
à l'arrêt
Tout événement indésirable
Événement
indésirable de grade
3 ou 4
Événement indésirable conduisant à l'arrêt
Nombre de patients (pourcentage)
Clinique
- Neuropsychiatrique
11
6
6
48
22
19
14
1
0
- Cutané
20
13
12
11
3
3
7
0
0
- Gastrointestinal
6
2
0
8
4
4
12
2
1
- Systémique**
7
1
1
5
2
0
10
8
8
- Autre
25
8
1
11
5
1
12
3
0
Biologique
- Augmentation des taux de transaminases
12
6
4
4
1
0
5
1
0
- Hyperglycémie
2
2
2
2
2
0
1
1
0
Total
83
(54)***
38
26
(17)****
89
(57)***
39
27
(17)****
61 (41)***
16
9
(6)****
* Un effet de grade 3 était défini comme sévère, et un événement de grade 4 comme menaçant le pronostic vital
** Les événements indésirables systémiques incluaient les réactions d'hypersensibilité
*** P = 0,02 selon le test du Dz
**** P = 0,01 selon le test du Dz
Études cliniques avec les comprimés à libération prolongée
L'efficacité clinique de Viramune à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d'une étude en cours, randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d'une étude en cours, ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé Viramune comprimés à libération immédiate administré deux fois par jour par Viramune comprimés à libération prolongée administré une fois par jour (TRANxITION étude 1100.1526).
Patients naïfs de traitement
L'étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu Viramune 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d'ARN du VIH-1 à la sélection (<= 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l'étude 1100.1486.
Viramune à libération immédiate
n = 508*
Viramune à libération prolongée
n = 505
Sexe
- Homme
85 %
85 %
- Femme
15 %
15 %
Race
- Blanche
74 %
77 %
- Noire
22 %
19 %
- Asiatique
3 %
3 %
- Autre **
1 %
2 %
Région
- Amérique du Nord
30 %
28 %
- Europe
50 %
51 %
- Amérique latine
10 %
12 %
- Afrique
11 %
10 %
Concentration plasmatique initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml)
- Moyenne (SD)
4,7 (0,6)
4,7 (0,7)
-<= 100 000
66 %
67 %
- > 100 000
34 %
33 %
Taux initial des CD4 (cellules/mm3)
- Moyenne (SD)
228 (86)
230 (81)
Sous-type de VIH-1
- B
71 %
75 %
- Non-B
29 %
24 %
*Dont 2 patients ayant été randomisés mais n'ayant jamais reçu les médicaments à l'étude.
** Dont Indiens d'Amérique/natifs d'Alaska et Hawaïens/autochtones des îles pacifiques.
Le tableau 5 décrit les résultats à la semaine 48 de l'étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l'ensemble des patients randomisés après la période d'initiation du traitement de 14 jours avec Viramune à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.
Tableau 5 : Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486*.
Viramune à
libération immédiate
n = 506
Viramune à
libération prolongée
n = 505
Répondeur virologique (ARN du VIH-1
< 50 copies/ml)
75,9 %
81,0 %
Échec virologique
5,9 %
3,2 %
- Absence de suppression jusqu'à la semaine 48
- Rebond
2,6 %
3,4 %
1,0 %
2,2 %
Arrêt du traitement avant la semaine 48
18,2 %
15,8 %
- Décès
- Événements indésirables
- Autre**
0,6 %
8,3 %
9,3 %
0,2 %
6,3 %
9,4 %
* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation.
Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation ont été exclus.
** Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d'efficacité, grossesse et autre.
À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm3 et de 197 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par Viramune à libération immédiate et Viramune à libération prolongée.
Le tableau 6 décrit les résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale.
Tableau 6 : Résultats à la semaine 48 de l'étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale*.
Nombre de répondeurs/nombre total (%)
Différence en % (IC à 95 %)
Viramune à
libération immédiate
Viramune à
libération prolongée
Strate de la charge virale initiale du VIH-1 (copies/ml)
-<= 100 000
- > 100 000
240/303 (79,2%) 144/203 (70,9%)
267/311 (85,0%) 142/194 (73,2%)
6,6 (0,7 ; 12,6) 2,3 (-6,6 ; 11,1)
Total
384/506 (75,9%)
409/505 (81,0%)
4,9 (-0,1 ; 10,0)**
* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d'initiation ont été exclus.
** Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.
Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l'étude 1100.1486 (y compris la période d'initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d'initiation et deux patients randomisés n'ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).
Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales
Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Résumé des valeurs des lipides à l'initiation (sélection) et à la semaine 48 de l'étude 1100.1486.
Viramune
à libération immédiate
Viramune
à libération prolongée
Valeur
initiale
(moyenne)
n = 503
Semaine
48
(moyenne)
n = 407
Pourcentage
de
changement*
n = 406
Valeur
initiale
(moyenne)
n = 505
Semaine
48
(moyenne)
n = 419
Pourcentage
de
changement *
n = 419
LDL (mg/dl)
98,8
110,0
+9
98,3
109,5
+7
HDL (mg/dl)
38,8
52,2
+32
39,0
50,0
+27
Cholestérol total (mg/dl)
163,8
186,5
+13
163,2
183,8
+11
Cholestérol
4,4
3,8
-14
4,4
3,9
-12
total /HDL
Triglycérides
(mg/dl)
131,2
124,5
-9
132,8
127,5
-7
* Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.
Patients remplaçant Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée L'étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l'activité antivirale chez des patients remplaçant Viramune à libération immédiate par Viramune à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d'ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d'abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à Viramune à libération immédiate avant de commencer l'étude 1100.1526.
24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par Viramune 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou Viramune 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Population pédiatrique
Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.
Indications
Viramune est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de trois ans et plus et en mesure d'avaler des comprimés, infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la période d'initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par la névirapine.
Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable doivent être utilisées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
L'expérience acquise avec Viramune concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par Viramune doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Fonctionnement
Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF04.
Mecanisme d'action : La stavudine, un analogue de la thymidine, est phosphorylée par les kinases cellulaires en stavudine triphosphate qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate. Elle inhibe également la synthèse de l'ADN viral en induisant une terminaison de la chaîne d'ADN par manque du groupement 3'-hydroxyl, nécessaire à l'élongation de l'ADN. L'ADN polymérase gamma cellulaire est également sensible à l'inhibition induite par la stavudine triphosphate, tandis que les polymérases alpha et béta cellulaires sont inhibées à des concentrations respectivement 4.000 et 40 fois supérieures à la quantité nécessaire pour inhiber la transcriptase inverse du VIH.
Résistance : Le traitement par stavudine peut sélectionner et/ou maintenir des mutations aux analogues de la thymidine (TAMs) associées à une résistance à la zidovudine. La diminution de la sensibilité in vitro est ténue et nécessite deux TAMs ou plus (en règle générale, les mutations M41L et T215Y) avant que la sensibilité à la stavudine ne soit réduite (> 1,5 fois). Ces TAMs sont observées à une fréquence similaire pour la stavudine et la zidovudine lors d'un traitement virologique. Ces données suggèrent, qu'en règle générale, la stavudine doit être évitée en présence de TAMs, en particulier en présence des mutations M41L et T215Y. L'activité de la stavudine est également affectée par des mutations induisant des résistances multiples telles que la mutation Q151 M. De plus, la mutation K65R a été rapportée chez des patients recevant l'association stavudine/didanosine ou l'association stavudine/lamivudine mais n'a pas été rapportée chez les patients recevant la stavudine en monothérapie. La mutation V75T est sélectionnée in vitro par la stavudine et elle réduit par deux la sensibilité à la stavudine. Elle apparaît chez environ 1% des patients recevant la stavudine.
Efficacité clinique
Zerit a été étudié en association avec d'autres agents antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, l'efavirenz et le nelfinavir.
Chez le patient antirétroviral naïf
L'étude AI455-099 est une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 391 patients naïfs de tout traitement recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, un taux médian de CD4 de 272 cellules/mm3 (taux compris entre 61 et 1.215 cellules/mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,80 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 2,6 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (70%), non-caucasiens (58%) avec un âge médian de 33 ans (âge compris entre 18 et 68 ans).
L'étude AI455-096 était une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 76 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et à l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 261 cellules/mm3 (taux compris entre 63 et 962 cellules/mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,63 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 3,0 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (76%), caucasiens (66%) avec un âge médian de 34 ans (âge compris entre 22 et 67 ans).
Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau 1. Ces deux études ont comparé deux formulations de Zerit, dont l'une correspond à la forme mise sur le marché, à la dose actuellement approuvée. Seules les données de la forme mise sur le marché sont présentées.
Tableau 1 : Données d'efficacité à la semaine 48 (Etudes AI455-099 et AI455-096)
Paramètres
AI455-099
AI455-096
Zerit + lamivudine +
efavirenz
Zerit + lamivudine + efavirenz
n=391
n=76
ARN-VIH < 400 copies/ml, réponse au traitement, %
Tous les patients
73
66
ARN-VIH < 50 copies/ml, réponse au traitement, %
Tous les patients
55
38
Evolution moyenne de l'ARN-VIH comparée à l'inclusion, log10 copies/ml
Tous les patients
-2.83 (n=321a)
-2.64 (n=58)
Evolution moyenne des CD4 comparée à l'inclusion, cellules/mm3
Tous les patients
182(n=314)
195(n=55)
a Nombre de patients évaluables.
Population pédiatrique
L'utilisation de la stavudine chez l'adolescent, l'enfant et le nourrisson repose sur des données de pharmacocinétique et de tolérance réalisées en pédiatrie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Indications
Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques (âgés de plus de 3 mois) infectés par le VIH uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent être utilisés. La durée du traitement par Zerit doit être la plus courte possible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).